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科研實(shí)驗(yàn)1新蟲 (初入文壇)
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蛋白實(shí)驗(yàn) 動(dòng)物實(shí)驗(yàn) WB qpcr 細(xì)胞實(shí)驗(yàn) 動(dòng)物模型 | 哮喘模型的制備及評(píng)價(jià)
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哮喘是一種以氣道炎癥、氣道高反應(yīng)和氣道重塑為主要特征的慢性呼吸系統(tǒng)疾病。已有大量研究證明了各種動(dòng)物模型可以反映人類哮喘反應(yīng)的各個(gè)具體方面。 一個(gè)理想的動(dòng)物模型應(yīng)該盡量能體現(xiàn)人類哮喘病理生理的主要方面，包括 IgE 介導(dǎo)的抗原敏感性、急性支氣管收縮、氣道阻力增加、氣道慢性炎癥、輔助型 T 細(xì)胞 2( T helper 2 cell，Th2) 細(xì)胞因子產(chǎn)生、嗜酸性粒細(xì)胞增多、晚期氣道阻塞、 粘液分泌增強(qiáng)、粘液纖毛清除率降低、氣道壁重塑與平滑肌增生。 哮喘動(dòng)物模型的建立是研究哮喘發(fā)病機(jī)制和發(fā)展的基礎(chǔ)。不同動(dòng)物哮喘模型種類繁多，研究方法也多種多樣。哮喘動(dòng)物模型是了解疾病病理生理學(xué)和測(cè)試潛在藥物治療的實(shí)用工具。當(dāng)選擇了合適的動(dòng)物種類和疾病的誘導(dǎo)方法時(shí)，這些模型的結(jié)果可以應(yīng)用于哮喘患者。 動(dòng)物選擇 常用動(dòng)物哮喘模型主要包括小鼠、大鼠、豚鼠、兔等，狗、羊和靈長(zhǎng)類動(dòng) 物由于價(jià)格昂貴等原因較為少用。 試劑選擇 卵清蛋白( ovalbumin，OVA)，屋塵螨( house dust mite，HDM)，血小板活性因子( platelet activating factor， PAF)，交鏈孢霉，臭氧 O3，呼吸道合胞病毒( respiratory syncytial virus，ＲSV)，脂多糖( lipopolysaccharides，LPS)，直徑小于 2. 5 μm 的細(xì)顆粒物 ( particulate matter ≤2. 5 μm，PM2. 5)等。 小鼠哮喘模型方法及評(píng)價(jià) 小鼠由于其遺傳背景明確、品系多、價(jià)格便宜以及容易誘發(fā)出氣道高反應(yīng)性，產(chǎn)生氣道炎癥以及黏液增多等癥狀。因此是最常使用的哮喘模型。常用品系包括 BALB /c、C57BL /6 和 KM 小鼠等。其中由于 BALB /c 小鼠比其他小鼠造模成功率高而最常使用，但近年來(lái)由于基因敲除技術(shù)的發(fā)展，C57BL /6 敲基因小鼠也越來(lái)越多地用于哮喘相關(guān)研究。 目前普遍采用的標(biāo)準(zhǔn)模型是由卵清蛋白( ovalbumin，OVA) 誘發(fā)。OVA 誘發(fā)的小鼠模型完全由 Th2 型嗜酸性粒細(xì)胞驅(qū)動(dòng)，并主要為 Th2高表達(dá)。 23 d OVA 造模法，5～6 周齡大的BALB /c 小鼠，以混合 1% 氫氧化鋁( Al( OH) 3 ) 的 OVA 第 1 天和第14 天腹腔注射誘發(fā)致敏。在第 21、22 和 23 天，以 1mg /mL 濃度的 OVA 的滴鼻激發(fā)。 采用屋塵螨( house dustmite，HDM) 14 d 造模法，第 1 天在 BALB /c 小鼠氣管內(nèi)吸入 1 μg 的 HDM 致敏，第 6 ～ 10 天鼻腔滴注10 μg HDM 溶液激發(fā)，第 14 天處死小鼠取材，此方法用時(shí)最短。 將C57BL /6 小鼠在第 0 天和第 14 天腹腔注射 0. 2 mL 0. 4% OVA 致敏，然后在第 17 天和第20 天吸入 PM2. 5( 3 mg /mL) 再次致敏，在第 21 天～28 天進(jìn)行霧化吸入 2%的 OVA 溶液激發(fā)，或聯(lián)合使用蟑螂過(guò)敏原和 PM2. 5，可以把造模時(shí)間縮短到 14 d。 評(píng)價(jià)：小鼠的氣道和肺與人類有許多解剖和生理上的差異。小鼠的遠(yuǎn)端氣道是非肺泡化支氣管，而在人類中它是呼吸性支氣管。此外，細(xì)胞的類型和位置可能有所不同。例如，基底細(xì)胞存在于人的氣管支氣管內(nèi)，但僅存在于小鼠的氣管中。另外小鼠氣道平滑肌明顯較少，對(duì)影響支氣管張力的藥物不易作出反應(yīng)。小鼠模型的一個(gè)主要缺點(diǎn)是在致敏后缺乏對(duì)過(guò)敏原的慢性反應(yīng)，在建立慢性哮喘模型時(shí)成功率較低。 大鼠模型方法及評(píng)價(jià) 大鼠也是實(shí)驗(yàn)室常用的哮喘模型。麻醉后的大鼠由于其體積大和穩(wěn)定性高，有利于在吸入過(guò)敏原發(fā)生急性哮喘后各種生理指標(biāo)的測(cè)量。另外，因其體積大，麻醉后操作或取材等相對(duì)容易，而且實(shí)驗(yàn)中各項(xiàng)指標(biāo)的檢測(cè)相對(duì)誤差小。因此，大鼠模型在支氣管哮喘和其他肺部疾病的研究中仍具有重要作用。 方法：使用 Wistar 大鼠 21 d 造模方法，在 第 0、7 和 14 天用 1 mg OVA+20 mg Al(OH) 3 腹腔注射致敏。第 21 天氣管內(nèi)滴注 1. 1% OVA 于 200 μL 生理鹽水激發(fā)，即可成功造模。 評(píng)價(jià)：在新藥的藥物研究中，大鼠模型仍然是必不可少的。與其他物種相比，大鼠具有特有的支氣管循環(huán)的解剖學(xué)特征，以及在遺傳學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、肺功能及價(jià)格等方面它具有更多優(yōu)勢(shì)。目前常用品系大多選擇 SD、Wistar 或 Brown-Norway 大鼠作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象。 豚鼠模型方法及評(píng)價(jià) 豚鼠是最古老的過(guò)敏性氣道高反應(yīng)動(dòng)物模型之一。豚鼠容易被致敏，發(fā)生哮喘的生理、氣道解剖和對(duì)炎癥介質(zhì)的反應(yīng)等與人類更相似，可產(chǎn)生IgE 依賴性的哮喘模型，因此是最早選用的哮喘動(dòng)物模型。 方法：豚鼠可建立急性和慢性哮喘模型，急性哮喘模型建立總天數(shù)為 15 d，慢性模型建立總天數(shù)為 29 d。豚鼠先在第 1 天和第 5 天腹腔注射 OVA+Al( OH) 3 致敏，然后急性哮喘模型在第 15 天吸入 1 h 0. 01% OVA 激發(fā)，慢性哮喘模型在第 17 ～ 29 天每隔 48 h 先腹腔注射 mepyramine 30 mg /kg 然后吸入 0. 1%OVA，均可成功建立哮喘模型。 評(píng)價(jià)：與嚙齒動(dòng)物哮喘模型相比，豚鼠對(duì) OVA較敏感，并且很容易產(chǎn)生類似哮喘癥狀和氣道阻力增加反應(yīng)。豚鼠非常適合用作研究化學(xué)刺激因子過(guò)敏反應(yīng)的模型。豚鼠也經(jīng)常用作藥物治療的篩選模型，可用于開發(fā) β 受體激動(dòng)劑和皮質(zhì)類固醇等藥物。 家兔模型方法及評(píng)價(jià) 家兔是研究哮喘肺生理和病理生理的有效模型。 方法：家兔常用于造慢性哮喘模型，在新生兔出生后24 h 內(nèi)，將可溶性牛血清白蛋白( BSA) 與小棒狀桿菌佐劑一起注射給新生兔。接下來(lái)的兩周每周注射一次，接下來(lái)的兩個(gè)月每?jī)芍茏⑸湟淮危偣苍炷r(shí)間為兩個(gè)月。 評(píng)價(jià)：與老鼠等較小的物種相比，其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)在于家兔可用于自身對(duì)照來(lái)研究慢性哮喘。此外，家兔從出生到成年都表現(xiàn)出對(duì)過(guò)敏原的敏感性，為研究過(guò)敏性疾病的危險(xiǎn)因素提供了條件。由于兔模型與人類哮喘的相似性，因此為研究新型哮喘治療藥物的療效提供了理想的依據(jù)。 小結(jié) 哮喘動(dòng)物模型可以為哮喘的發(fā)病機(jī)制和治療提供有價(jià)值的信息，建立合適哮喘動(dòng)物模型是了解哮喘病理生理學(xué)和試驗(yàn)新療法的必要前提。在設(shè)計(jì)哮喘動(dòng)物模型時(shí)，重要的是要了解各種哮喘動(dòng)物模型的特點(diǎn)、造模方法和獨(dú)特表現(xiàn)，以及了解所選動(dòng)物模型哪些方面的肺組織結(jié)構(gòu)或功能與人類哮喘相似。開發(fā)一個(gè)具有代表性的模型必須考慮到動(dòng)物生物學(xué)知識(shí)、哮喘的誘導(dǎo)方法、模型評(píng)估的結(jié)果是否與人類哮喘特征相對(duì)應(yīng)等。然而，到目前為止還沒有一個(gè)理想的模型能夠代表人類哮喘這種復(fù)雜疾病的所有特征。因此，本文提供了目前用來(lái)制作哮喘模型的常用動(dòng)物的特點(diǎn)、不同的造模方法及所選試劑以及造模所需的時(shí)間，有助于研究者根據(jù)研究設(shè)計(jì)選擇合適的動(dòng)物、方法和試劑，更有助于實(shí)驗(yàn)的順利開展。 來(lái)源：中國(guó)比較醫(yī)學(xué)雜志，2020年 |
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