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yexuqing木蟲之王 (文學泰斗)
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何愛彬團隊利用全景實時成像揭示流體力塑造囊胚發(fā)育過程
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何愛彬團隊利用全景實時成像揭示流體力塑造囊胚發(fā)育過程 2023/09/05 信息來源： 未來技術學院 編輯：燕元 | 責編：安寧 “我是誰？我從哪里來？要到哪里去？”是發(fā)育生物學探究細胞命運的核心問題。從單個受精卵到形成由200多種不同細胞類型組成的個體，離不開細胞的增殖及細胞命運的分化。囊胚發(fā)育過程中，細胞的分布和形態(tài)發(fā)生顯著的變化，產(chǎn)生了第一次細胞命運決定，形成了內(nèi)細胞團（inner cell mass, ICM）和滋養(yǎng)層細胞（trophectoderm, TE）。第一次命運決定由包括各種分子在內(nèi)的多因素共同驅(qū)動發(fā)生，如Hippo通路在ICM和TE細胞中影響不同基因表達狀態(tài)【1】，分子水平的不對稱分布【2】等。囊胚發(fā)育中細胞致密化及囊胚腔的形成，生物力學在第一次命運決定中起著推動作用。 2016年，Maitre等人發(fā)現(xiàn)頂端區(qū)域的不對稱分裂導致細胞收縮性的差異，從而促進細胞命運的特化【2】。2019年，Chan等人發(fā)現(xiàn)囊胚發(fā)育過程中，液腔壓力影響TE細胞的分裂模式，進而調(diào)控了細胞分化和命運決定【3】。然而已有研究方法僅能測量局部區(qū)域或部分細胞（TE），無法探究胚胎內(nèi)部比如ICM受到的機械力。此外，何種機械力調(diào)控ICM細胞命運也尚不得知。早期胚胎發(fā)育是一個快速、動態(tài)的過程，已有研究的方法尚不能長時程實時報告或檢測力與細胞譜系的關系。 2023年8月3日，北京大學未來技術學院、北京大學-清華大學生命科學聯(lián)合中心何愛彬團隊于Cell Stem Cell在線發(fā)表了題為“Genetic reporter for live tracing fluid flow forces during cell fate segregation in mouse blastocyst development”的文章，該研究發(fā)現(xiàn)在早期哺乳動物囊胚腔中存在流體力，并鑒定出可實時報告流體力大小的因子——KLF2，實現(xiàn)了囊胚形成過程中流體力的測量和動態(tài)長時程細胞譜系的繪制，證明流體力調(diào)控了第一次細胞命運決定，為胚胎發(fā)育與生物力學研究提供了新視角。 論文截圖 研究者向囊胚腔內(nèi)顯微注射熒光小球，觀測到相對于甲醛固定胚胎，發(fā)育中的囊胚腔內(nèi)存在有方向性的熒光小球運動。隨后，研究者建立了一套模擬流體力的方式，通過單細胞轉錄測序，發(fā)現(xiàn)胚胎干細胞干性相關基因KLF2可能具有快速響應流體力的能力。研究者通過原核注射過表達等實驗，找到響應流體力的3個特異性增強子，確定其關鍵差異性原因。研究者利用建立的KLF2報告小鼠，通過藥物培養(yǎng)、磁流體等體內(nèi)、體外力學干擾實驗，進一步闡明KLF2的力學報告的準確性。 囊胚腔內(nèi)存在流體剪切力。(A—C) 囊胚腔內(nèi)注射熒光小球的運動情況。固定胚胎囊胚腔內(nèi)熒光小球呈現(xiàn)無規(guī)則運動；活體胚胎囊胚腔內(nèi)熒光小球呈現(xiàn)有方向性的運動。(D—E) 體外搖床力學施加實驗證明施加液體剪切力后，KLF2水平顯著升高 囊胚是早期胚胎發(fā)育的重要階段，由滋養(yǎng)層、內(nèi)細胞團和囊胚腔三部分結構組成。先前的研究已經(jīng)指出，囊胚內(nèi)的液體壓力直接影響胚胎的大小，并對內(nèi)細胞團和滋養(yǎng)層的命運決定起著關鍵作用【3】。研究者利用長時程體外流體力刺激及細胞移植等實驗，確定流體力與細胞命運之間的聯(lián)系，力的變化可由KLF2的熒光強度測定。 接下來，研究者將KLF2報告檢測的發(fā)育中的流體力學動態(tài)變化，細胞命運和細胞譜系整合在一起繪制了全景力學細胞譜系圖。研究者利用自建的高分辨率光片顯微鏡vLSFM，對Klf2-H2Bmcherry小鼠胚胎從E2.0到E3.5左右的發(fā)育過程進行了長時間活體成像全景譜系追蹤，獲取了多套小鼠胚胎著床前動態(tài)發(fā)育圖譜。相較于研究者之前長時程動態(tài)追蹤胚胎心室建成的工作【4、5】，研究者將傳統(tǒng)的三角中空瓊脂裝載方法改為密封FEP管，以確保胚胎有足夠的生長空間和培養(yǎng)液，同時實現(xiàn)內(nèi)外隔離。通過活體成像技術的應用，研究者成功地探究了小鼠胚胎在力學報告模型的可視化系統(tǒng)中，在著床前階段的細胞命運決定特性。研究結果表明，流體力越大，KLF2的表達越高，胚胎細胞傾向于分化成ICM；細胞感受到的流體力越小，KLF2的表達越低，細胞傾向于分化成TE。 利用KLF2熒光強度推測囊胚形成過程中ICM和TE的細胞命運決定作用 總之，該研究首次發(fā)現(xiàn)囊胚發(fā)育中存在流體力，并利用鑒定到的流體力學報告基因，開發(fā)了一套用于連續(xù)實時監(jiān)測流體力和細胞命運的長時程活體成像系統(tǒng)，繪制了早期胚胎發(fā)育過程流體力學細胞譜系樹。這項研究為機械生物學領域的研究提供了一種新的思路，利用遺傳力學報告系統(tǒng)，未來或許可用于揭示腫瘤轉移等過程中的機械力變化和命運決定。 北京大學未來技術學院博士生張幼東、李鑫、高姝和已畢業(yè)碩士研究生廖遠輝為論文共同第一作者。何愛彬，以及實驗室已畢業(yè)博士生（現(xiàn)吉林大學第一醫(yī)院教授）岳晏竹教授為本文的共同通訊作者。北京大學工學院熊春陽教授和生命科學學院杜鵬教授對研這項究提供了寶貴建議。該研究獲得了科技部干細胞專項、國家自然科學基金委的和生命科學聯(lián)合中心的支持。 招聘北京大學事業(yè)編制副研究員和博士后： 何愛彬團隊招聘有發(fā)育生物學或血液疾病研究背景，對(1)實時成像研究器官發(fā)育和再生方向，或(2)單細胞表觀多組學技術與疾病細胞起源機制研究感興趣的研究人員（近2年或即將取得博士學位）。請參閱課題組網(wǎng)頁https://aibinlab.org，并聯(lián)系：ahe@pku.edu.cn. 利用全景實時成像揭示流體力塑造囊胚發(fā)育過程的示意圖 References: 1.Sasaki, H. (2015). Position- and polarity-dependent Hippo signaling regulates cell fates in preimplantation mouse embryos. Semin Cell Dev Biol 47-48, 80-87. 10.1016/j.semcdb.2015.05.003. 2.Maitre, J.L., Turlier, H., Illukkumbura, R., Eismann, B., Niwayama, R., Nedelec, F., and Hiiragi, T. (2016). Asymmetric division of contractile domains couples cell positioning and fate specification. Nature 536, 344-348. 10.1038/nature18958. 3.Chan, C.J., Costanzo, M., Ruiz-Herrero, T., Monke, G., Petrie, R.J., Bergert, M., Diz-Munoz, A., Mahadevan, L., and Hiiragi, T. (2019). Hydraulic control of mammalian embryo size and cell fate. Nature 571, 112-116. 10.1038/s41586-019-1309-x. 4.Yue, Y., Zong, W., Li, X., Li, J., Zhang, Y., Wu, R., Liu, Y., Cui, J., Wang, Q., Bian, Y., et al. (2020). Long-term, in toto live imaging of cardiomyocyte behaviour during mouse ventricle chamber formation at single-cell resolution. Nat Cell Biol 22, 332-340. 10.1038/s41556-020-0475-2. 5.Li, X., Yue, Y., Zhang, Y., Liao, Y., Wang, Q., Bian, Y., Na, J., and He, A. (2022). Continuous live imaging reveals a subtle pathological alteration with cell behaviors in congenital heart malformation. Fundamental Research 2, 14-22. |
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