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動物造模 | 黑色素瘤小鼠模型
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惡性黑色素瘤是起源于神經(jīng)嵴的黑色素細(xì)胞惡性腫瘤。黑色素瘤占皮膚惡性腫瘤的第三位，由于其發(fā)病率和死亡率增加迅速，已成為全球健康負(fù)擔(dān)。與其他惡性腫瘤相比，黑色素瘤治療的總體成功率仍然是最差的之一。研究腫瘤發(fā)病機(jī)制、浸潤轉(zhuǎn)移及藥物的治療反應(yīng)對改善腫瘤患者預(yù)后至關(guān)重要，好的動物模型能夠較好地模擬疾病狀態(tài)，為全方位的研究提供可能。 動物的選擇 目前常用的模式生物有果蠅、酵母、小鼠、斑馬魚等。目前主要是小鼠黑色素瘤模型。 造模方法 黑色素瘤小鼠模型可分為誘發(fā)性模型、移植性模型、轉(zhuǎn)基因模型。 一、誘導(dǎo)性模型 應(yīng)用：誘導(dǎo)的小鼠模型模擬人類受外界因素影響獲得的黑色素瘤，常用于研究預(yù)防黑色素瘤形成。 1 紫外線誘導(dǎo)的小鼠模型 通過紫外線照射獲得的黑色素瘤模型被認(rèn)為是臨床上可靠的模型。 方法：有研究者將HGF /SF cDNA 表達(dá)的小鼠置于日光燈下用不同劑量( 6.24 kJ/m2UVB、3.31 kJ/m2UVA、0.03kJ/m2UVC) 進(jìn)行紫外誘導(dǎo)15 min。 模型驗證：誘導(dǎo)后的小鼠出現(xiàn)皮膚發(fā)紅，偶有淺表皮脫屑，在組織病理學(xué)中觀察到小鼠產(chǎn)生的大多數(shù)皮膚黑色素瘤中具有真皮成分，病變顯示具有垂直生長期或浸潤性惡性黑色素瘤以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這些病變與人類患者黑色素瘤頁面狀擴(kuò)散的表皮內(nèi)病變特征相似。 缺點(diǎn)：但野生型或正常型小鼠一般不易發(fā)生UV誘導(dǎo)的黑色素瘤，因此UV誘導(dǎo)的黑色素瘤小鼠模型往往需要聯(lián)合免疫缺陷小鼠，其操作技術(shù)較難、成本較高。 2 化學(xué)誘導(dǎo) 化學(xué)致癌物誘導(dǎo)黑色素瘤小鼠模型大多采用DMBA和TBA誘導(dǎo)。DMBA是一種免疫抑制多環(huán)芳烴，其致癌機(jī)理是其活性代謝物被CYP450代謝成致癌物1，2－環(huán)氧化物-3，4-二醇 DMBA，進(jìn)而損傷DNA。TPA是通過激活蛋白激酶C充當(dāng)腫瘤啟動子，進(jìn)而使一些生長因子受體磷酸化。 方法：有研究者用100μL的0.1%、0.5%、1%的DMBA的丙酮溶液涂抹于6周齡雌性C3H /Hen小鼠已剃毛的背部皮膚。在DMBA涂抹一周后，每周兩次將TPA( 40 nmol) 施用到相同部位。 模型驗證：幾周后，小鼠背部皮膚上出現(xiàn)色素沉著斑點(diǎn)。組織學(xué)研究表明，小鼠真皮組織中色素細(xì)胞積累，某些色素細(xì)胞表現(xiàn)出嵌套的形態(tài)學(xué)模式。 缺點(diǎn)：化學(xué)誘導(dǎo)黑素瘤小鼠模型缺乏與人類疾病的臨床相關(guān)性。 另外，此類模型可用于研究陽光對黑色素細(xì)胞痔轉(zhuǎn)化為侵襲性的黑色素瘤的過程中起的作用。由于小鼠模型的免疫系統(tǒng)功能全面，因此也可以用于研究免疫治療策略。 二、移植性模型 移植模型是目前應(yīng)用最多的腫瘤模型。 應(yīng)用：移植接種的黑色素瘤小鼠模型概括了黑色素瘤原位發(fā)展、轉(zhuǎn)移的一些特點(diǎn)，多用于抗腫瘤和轉(zhuǎn)移藥物評估。 1 同種移植模型 同種移植模型是將小鼠黑素瘤細(xì)胞接種到具有相同遺傳背景的小鼠中獲得小鼠黑素瘤模型。此模型包括ICR小鼠的 Harding-Passey 黑色素瘤模型、DBA小鼠的 S91黑色素瘤模型、C57BL /6 小鼠的B16黑色素瘤模型，其中C57BL /6小鼠的B16黑色素瘤是最常用模型。 優(yōu)點(diǎn)：同種移植模型具有免疫能力，可通過黑色素細(xì)胞與免疫細(xì)胞之間固有的相互作用來研究黑色素瘤與微環(huán)境的關(guān)系。 缺點(diǎn)：該移植模型的原發(fā)腫瘤出現(xiàn)與轉(zhuǎn)移發(fā)生之間時間間隔短，不利于藥物藥效研究; 且腫瘤細(xì)胞為鼠源，與人類腫瘤有一定的差異。 2 異種移植模型 異種移植模型是將人類的腫瘤細(xì)胞或組織移植入免疫缺陷型實驗動物體內(nèi)。此模型一般采用免疫缺陷型小鼠，例如無胸腺裸鼠、CB17-SCID 小鼠、NOD/SCID 小鼠、NSG小鼠。一般來說，免疫缺陷程度越高，成瘤性越好。癌癥的相關(guān)研究中，人源細(xì)胞系異種移植 ( cell-line-derived xenograft，CDX) 模型和患者腫瘤組織異 種移植 ( patient-derived xenograft，PDX) 模型已得到廣泛應(yīng)用。 2.1 CDX 模型 方法：將 5 × 106的人 A375 黑色素瘤細(xì)胞皮下注射NOD/SCID 小鼠腹側(cè)的雙側(cè)，成功構(gòu)建黑色素瘤CDX 模型。 2.2 PDX 模型 方法：有研究者將93 個新鮮的患者腫瘤組織切成 2×2×2 mm3碎片的大小，皮下接種6周大的NOD/SCID 雌性小鼠，建立 PDX 模型。 優(yōu)點(diǎn)：保留了病人的腫瘤組織學(xué)和遺傳學(xué)特征，可模擬潰瘍狀態(tài)對人類黑色素瘤預(yù)后的影響。 缺點(diǎn)：此模型移植后的潛伏期長，連續(xù)傳代后鼠基質(zhì)被人類基質(zhì)替代，移植率可變，免疫系統(tǒng)受損，有移植物抗宿主病的可能性以及某些免疫細(xì)胞功能的缺乏。 三、轉(zhuǎn)基因小鼠模型 可以通過異位表達(dá)癌基因，引入特定的致癌突變或滅活腫瘤抑制基因來對小鼠進(jìn)行轉(zhuǎn)基因黑色素瘤模型的構(gòu)建。轉(zhuǎn)基因小鼠對黑色素瘤發(fā)生的分子途徑的理解有重要意義。此外，轉(zhuǎn)基因小鼠是可靠且可重現(xiàn)的模型，用來評估受損基因?qū)谏亓錾飳W(xué)的影響。 應(yīng)用：基因工程小鼠模型可用于研究特定基因組改變在黑色素瘤的發(fā)生和發(fā)展的重要性及藥物的靶向治療。 1 Lum－/－基因敲除小鼠 Lumican是一種富含亮氨酸的小蛋白聚糖( small leucine-rich proteoglycan，SLRP) ，為膠原原纖維形成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。黑色素瘤中Lumican表達(dá)降低與浸潤相關(guān)。 方法：有研究者利用BamHI建立的克隆衍生物導(dǎo)入胚胎干細(xì)胞，建立Lum－/－轉(zhuǎn)基因小鼠。該模型可提供與腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移相關(guān)機(jī)制及可見性腫瘤病變的進(jìn)展，以及確定負(fù)責(zé)的黑色素瘤進(jìn)展的基因。 2 Tyr: : N-RasQ61K轉(zhuǎn)基因小鼠 方法：有研究者使用突變的人N-ＲasQ61K和SV40 剪接以及聚腺苷酸化序列生成 Tyr: : N-ＲasQ61K構(gòu)建體，并注射到卵母細(xì)胞中，建立 Tyr: :N-ＲasQ61K轉(zhuǎn)基因小鼠。 3 BrafV600E轉(zhuǎn)基因小鼠模型 有研究者使用LoxP-stop-LoxP ( LSL) /Cre重組酶技術(shù)從內(nèi)源性Braf基因中誘導(dǎo) BrafV600E表達(dá)，建立BrafV600E轉(zhuǎn)基因黑色素瘤小鼠模型。 總結(jié) 目前已有三種不同的黑色素瘤小鼠模型，但由于實驗動物與人類基因組、基因調(diào)控、細(xì)胞類型、器官結(jié)構(gòu)與組成等方面是有一定差別，這些模型預(yù)測藥物治療臨床療效的能力有限。因此，要根據(jù)各種動物模型的特點(diǎn)、適用范圍及研究目的來考量，以選擇和建立理想的動物模型。此外，在構(gòu)建黑色素瘤小鼠模型研究中小鼠和人之間的差異性也應(yīng)當(dāng)考慮，例如小鼠的免疫系統(tǒng)及代謝等方面與人類有一定的差距，提示我們可以進(jìn)一步研究人源化小鼠模型用于黑色素瘤模型的構(gòu)建�？傊�，繼續(xù)探究合適黑色素瘤小鼠模型，人們將逐漸發(fā)現(xiàn)腫瘤的發(fā)展機(jī)制、與宿主之間的關(guān)系、侵襲和轉(zhuǎn)移的過程，進(jìn)而找到有效的治療方法。 |
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