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Ⅱ型糖尿病動(dòng)物建模
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近年來糖尿病患病率和死亡率明顯增加，在我國已成為了繼心血管疾病和腫瘤之后位列第三位的多發(fā)病和慢性非傳染性疾病。在糖尿病患者中，Ⅱ型糖尿病約占 90％以上。Ⅱ型糖尿病主要由胰島素抵抗和胰島素分泌不足引起，構(gòu)建糖尿病動(dòng)物模型能夠較好地模擬糖尿病的發(fā)生與發(fā)展過程，有利于揭示糖尿病的發(fā)病機(jī)制以及治療藥物的篩選，在生物醫(yī)學(xué)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值。 傳統(tǒng)構(gòu)建Ⅱ型糖尿病動(dòng)物模型的方法主要包括自發(fā)性和誘導(dǎo)性建模，其方法較成熟，操作簡單，能更好地模擬Ⅱ型糖尿病的發(fā)生與發(fā)展過程。利用基因工程技術(shù)構(gòu)建相關(guān)基因型的Ⅱ型糖尿病動(dòng)物模型，有利于從基因和分子水平上闡述人類糖尿病的發(fā)病機(jī)制。 本文主要介紹不同Ⅱ型糖尿病動(dòng)物模型的優(yōu)點(diǎn)、缺點(diǎn)和適用范圍，為揭示糖尿病的發(fā)病機(jī)制及治療奠定理論基礎(chǔ)。 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇 嚙齒類動(dòng)物(如大鼠、小鼠)的基因組與人類基因組具有較高的同源性，并且關(guān)于嚙齒類動(dòng)物基因圖譜的研究較為成熟，因此，嚙齒類動(dòng)物常用作動(dòng)物模型來進(jìn)行病理機(jī)制的研究和藥物研發(fā)。在具體選擇上，由于自發(fā)性 2 型糖尿病小鼠如 db/db 小鼠及基因編輯小鼠價(jià)格昂貴，而大鼠相對價(jià)廉易得；且大劑量的STZ 使用會(huì)不可避免的提高小鼠死亡率，故目前國內(nèi)外傾向用大鼠進(jìn)行造模。 實(shí)驗(yàn)方法 1 誘導(dǎo)型 誘導(dǎo)性Ⅱ型糖尿病動(dòng)物模型是指通過物理、生物和化學(xué)等致病因素，損傷動(dòng)物胰或胰島細(xì)胞進(jìn)而導(dǎo)致胰島素缺乏，或運(yùn)用各種拮抗劑對抗胰島素的作用，人工誘導(dǎo)具有Ⅱ型糖尿病特征的動(dòng)物模型。構(gòu)建誘導(dǎo)性Ⅱ型糖尿病模型的方法比較簡單，造模率較高，目前廣泛應(yīng)用于Ⅱ型糖尿病的研究，但缺點(diǎn)是造模時(shí)間較長。 （1）胰腺切除法 胰腺切除法是最早的糖尿病動(dòng)物模型的構(gòu)建方法。狗的胰腺被切除后，出現(xiàn)多尿、多飲、多食和嚴(yán)重的糖尿現(xiàn)象。切除胰腺的豬的葡萄糖耐量低于正常，從而可構(gòu)建糖尿病模型。 （2）膳食誘導(dǎo)法 膳食誘導(dǎo)法是目前較為簡單方便的糖尿病動(dòng)物模型的構(gòu)建方法，一般利用高糖高脂的飼料連續(xù)飼喂實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，其原理為糖在體內(nèi)直接可導(dǎo)致高血糖，在長期高糖膳食誘導(dǎo)下引起糖代謝異常，繼而導(dǎo)致Ⅱ型糖尿病，此外，高脂引起的脂代謝異常，進(jìn)而導(dǎo)致Ⅱ型糖尿病。 （3）化學(xué)藥物誘導(dǎo)法 STZ STZ 是目前使用最廣泛的糖尿病動(dòng)物模型化學(xué)誘導(dǎo)劑，它能對哺乳動(dòng)物胰島 β 細(xì)胞產(chǎn)生特異性毒性，STZ 主要通過產(chǎn)生自由基損傷 β 細(xì)胞的功能，引起胰島素合成減少，從而誘發(fā)糖尿病。為了取得良好的Ⅱ型糖尿病造模效果，STZ 常與胰腺切除法聯(lián)合使用。通過手術(shù)切除實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的胰腺鉤突及體尾部，然后局部或全身注射 STZ，進(jìn)而構(gòu)建胰島素分泌不足的Ⅱ型糖尿病動(dòng)物模型。這種方法的優(yōu)點(diǎn)是克服了切除全部胰所致的其他器官的嚴(yán)重創(chuàng)傷，且避免了大劑量使用 STZ 對其他組織器官的嚴(yán)重?fù)p傷。此外，STZ 還可以聯(lián)合高脂飲食誘導(dǎo)Ⅱ型糖尿病。高脂飼料誘導(dǎo)大鼠 6 ~ 8 周后出現(xiàn)胰島素抵抗，然后腹腔注射小劑量的STZ，Ⅱ型糖尿病的造模成功率可達(dá) 79％。STZ 的劑量受高能飲食喂養(yǎng)時(shí)間的影響，高能飲食誘導(dǎo)的時(shí)間越長，動(dòng)物的胰島素抵抗表現(xiàn)越明顯，所需的 STZ 劑量就相應(yīng)減少，STZ 給藥途徑或者模型建立的標(biāo)準(zhǔn)不同也會(huì)造成所需 STZ 的劑量出現(xiàn)差異。 四氧嘧啶 四氧嘧啶的機(jī)理與 STZ 相似，主要通過產(chǎn)生超氧自由基破壞 β 細(xì)胞，導(dǎo)致胰島素合成減少，但與STZ 相比，四氧嘧啶引起的高血糖癥具有不穩(wěn)定性和可逆性。因此，由四氧嘧啶引起的糖尿病模型不足以恰當(dāng)?shù)卦u估抗糖尿病藥物的降血糖作用。 2 基因工程糖尿病動(dòng)物模型 Ⅱ型糖尿病是由多個(gè)基因表達(dá)改變聯(lián)合環(huán)境和遺傳因素等共同引起的，而基因工程構(gòu)建的Ⅱ型糖尿病動(dòng)物模型具有較高的單基因模擬，因此很難完全模擬臨床實(shí)際中的Ⅱ型糖尿病的發(fā)生與發(fā)展過程。 外周組織器官的胰島素抵抗和胰島 β 細(xì)胞分泌功能障礙是Ⅱ型糖尿病發(fā)病過程中的兩個(gè)重要環(huán)節(jié)，胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷是產(chǎn)生胰島素抵抗和影響胰島素分泌的重要機(jī)制。 胰島素受體(IR)、 胰島素受體底物(IRS)、胰島素樣生長因子1受體(IGF1R)是常見的糖尿病相關(guān)基因。胰島素與 IR 結(jié)合后可以激活酪氨酸激酶，使 IRS 發(fā)生磷酸化，磷酸化的IRS可以激活磷脂酰肌醇-3-激酶 (PI3K) / 蛋白激酶 B(PKB) 信號通路。PKB 一方面可以直接激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR)，另一方面還可以通過結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合體 (TSC)間接調(diào)控 mTOR 的表達(dá)。進(jìn)而影響糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的合成和降低血糖水平。 研究發(fā)現(xiàn)，IR 基因缺失純合子( IR－ / －) 小鼠在出生不久后會(huì)出現(xiàn)代謝紊亂、生長遲緩、輕度胰島素抵抗、β 細(xì)胞增生和高胰島素血癥；IRS－1 基因缺失純合子(IRS-1－/－)小鼠在成年后出現(xiàn)胰島素抵抗與 β 細(xì)胞增生。類胰島素生長因子 1 (IGF1)與 IR 具有相似的結(jié)構(gòu)，可通過與 IGF1R 結(jié)合來介導(dǎo)類胰島素效應(yīng)，IGF1 基因缺失患者表現(xiàn)出嚴(yán)重的胰島素抵抗與高血糖水平。 瘦素與Ⅱ型糖尿病的發(fā)生也有密切關(guān)系。瘦素與瘦素受體相結(jié)合后，通過兩條途徑發(fā)揮其生理功能。一是作用于下丘腦的代謝調(diào)節(jié)中樞，抑制食欲、減少能量攝入，即中樞途徑。二是影響胰島素的釋放、葡萄糖的吸收及代謝等方面，即外周途徑。在外周途徑中，瘦素通過Janus 激酶 2(JAK2)依賴性途徑激活肝細(xì)胞中 AMP 激活的蛋白激酶(AMPK)，并影響 mTOR 信號通路，進(jìn)而調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的易位和細(xì)胞表面水平。 瘦素缺乏或瘦素抵抗能夠影響機(jī)體脂代謝和糖代謝的過程，從而誘發(fā)Ⅱ型糖尿病。此外，轉(zhuǎn)錄因子 7 類似物 2基因是迄今為止發(fā)現(xiàn)的與Ⅱ型糖尿病相關(guān)性最強(qiáng)的基因之一，有調(diào)節(jié)胰島素分泌、外周胰島素抵抗以及維持血糖水平穩(wěn)定的功能，TCF7L2 基因變異型患者的胰島素分泌水平降低，更易患Ⅱ型糖尿病。葡萄糖激酶是肝細(xì)胞和胰島 β 細(xì)胞中葡萄糖代謝途徑中的第一個(gè)關(guān)鍵酶，對于血糖穩(wěn)態(tài)的維持具有重要的調(diào)節(jié)作用。 腫瘤壞死因子受體超家族成員 9 (TNFRSF9) 基因可以通過編碼 CD137 影響非肥胖糖尿病(NOD)小鼠的糖尿病進(jìn)程，T 細(xì)胞在敲除 TNFRSF9 基因后可促進(jìn)Ⅱ型糖尿病的發(fā)展。胰十二指腸同源盒 1 (PDX1)在胰腺發(fā)育及 β 細(xì)胞功能維持中起重要調(diào)控作用，PDX1 基因純合缺失會(huì)導(dǎo)致胰腺發(fā)育不全，胰島素分泌障礙，從而導(dǎo)致糖尿病。ATP 敏感性鉀 ( K-ATP)通道的亞基內(nèi)向整流鉀通道(Kir6. 2) 也能夠調(diào)節(jié)胰島素分泌，當(dāng)血糖濃度升高時(shí)，β 細(xì)胞代謝活躍，產(chǎn)生大量 ATP，ATP與 Kir 6. 2 結(jié)合后使 K-ATP 通道關(guān)閉，引起細(xì)胞膜去極化，使電壓依賴性的鈣離子通道開放，鈣離子內(nèi)流引起胰島素釋放。因此，這些與糖尿病相關(guān)的基因常被選擇作為基因工程改造的對象，以模擬糖尿病的發(fā)生。 造模評價(jià) Ⅱ 型糖尿病動(dòng)物模型的探索建立已趨于成熟，但仍難以完全模擬人類 T2DM 的發(fā)病過程型，目前常用的造模方式優(yōu)劣不一： 自發(fā)模型發(fā)病過程與人類有很多相似之處，但其實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量較少，繁殖的條件高、成本高，且沒有明確的成模標(biāo)準(zhǔn)； 基因工程模型雖發(fā)病機(jī)制層面上與人類最為接近，但現(xiàn)仍處于摸索階段、技術(shù)難度大，難以大規(guī)模應(yīng)用； 高脂飼料誘導(dǎo)模型，造模周期長，血糖升高個(gè)體差異大，模型較難控制； 單純化學(xué)誘導(dǎo)模型難以造成 2 型糖尿病的主要病理特征——胰島素抵抗，且成模率不高； 飲食誘導(dǎo)和化學(xué)誘導(dǎo)結(jié)合可以有效模擬出胰島素抵抗及胰島素分泌不足，且造模時(shí)間短，是最為普遍的方法。 因此，在研究 II 糖尿病發(fā)病機(jī)制的過程中，要盡量選擇最合適的糖尿病動(dòng)物模型，如何利用較低的成本在短時(shí)間內(nèi)成功構(gòu)建Ⅱ型糖尿病動(dòng)物模型也是以后的研究需要解決的難題。 |
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