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動物模型 | 冠心病動物模型的構(gòu)建
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冠心�。–oronary Heart Disease，CHD）是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的簡稱，亦稱為缺血性心臟病。是由冠狀動脈功能性改變（痙攣）或全身性動脈粥樣硬化累及冠狀動脈，導(dǎo)致管腔狹窄甚或堵塞，心肌缺血缺氧引發(fā)的心臟病。CHD因其高發(fā)病率、高致殘率和高致死率被稱為人類健康”頭號殺手“。建立合理的 CHD動物模型是進(jìn)一步探索其發(fā)病機(jī)制、病理過程、尋找有效治療途徑的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。 動物的選擇 1、大鼠 大鼠具有飼養(yǎng)方便，抵抗力強(qiáng)，易存活，成本較低的特點，被廣泛用于科學(xué)研究；且大鼠屬雜食類動物，生理解剖與人類相似，來源有保證。大鼠無膽囊，對外源性膽固醇吸收率低，有自發(fā)性抗AS形成的特性，單純高脂喂養(yǎng)難致AS病變。研究中大多采用高脂喂養(yǎng)與藥物和（或）損傷聯(lián)合的方法造成AS病變�，F(xiàn)已培育出脂蛋白代謝基因缺陷鼠，使得大鼠在動脈粥樣硬化模型的研究中重新受到重視。大鼠AS病變的形態(tài)以及斑塊的破裂位置（斑塊肩部）與人類非常相似。同時，大鼠冠脈側(cè)支循環(huán)缺乏，心肌壞死出現(xiàn)早，重復(fù)性、穩(wěn)定性好，心肌梗死后與臨床心肌梗死和心力衰竭的病理生理過程接近。在藥物篩選階段可以選擇大鼠進(jìn)行模型制備。 2、兔 兔為最常用的高脂血癥和動脈粥樣硬化模型動物，對高脂飲食敏感，外源性膽固醇吸收率高達(dá)75%~95%，易轉(zhuǎn)化為血脂，且對血脂的清除率低。但兔為食草動物，脂質(zhì)代謝與人差異大，形成的動脈硬化斑塊主要在胸主動脈，冠狀病變主要在小動脈，而人主要發(fā)生在冠狀動脈大分支。兔心臟解剖結(jié)構(gòu)及冠脈的分支、走行、側(cè)支循環(huán)與人類相似，冠脈阻斷后發(fā)生心律失常致死率較低。 3、小型豬 除靈長類外，豬的生理解剖、血脂及AS病變與人最為接近。實驗選用的小型豬，費用相對較高，不宜大量使用。建議在藥物篩選完成后的藥效驗證、臨床前新藥藥效研究階段選小型豬來制備冠心病模型。 造模方法 一、冠心病慢性動物模型 1、單純高脂飲食 常用的高脂飼料配制為：2%膽固醇、10%豬油、0.2%丙基硫氧嘧啶、0.5%膽酸鈉、87.3%基礎(chǔ)飼料。高脂飼料的配方可因動物、實際研究需要不同而異。 2、高脂飲食聯(lián)合藥物 以高脂高膽固醇飼料長期飼喂，使動物血脂升高、脂質(zhì)代謝紊亂，逐漸出現(xiàn)AS。在此基礎(chǔ)上注射腦垂體后葉素、麥角新堿、異丙腎上腺素等藥物誘發(fā)心肌缺血（Myocardial Infarction，MI）。該方法將AS和MI兩個冠心病最基本的病理改變同時體現(xiàn)在同一動物模型上，更能接近臨床冠心病病理生理學(xué)改變，便于研究冠心病的病理變化、發(fā)病機(jī)制和藥物對血脂、血管病變、心臟損傷的治療作用。 3、高脂飲食聯(lián)合冠脈結(jié)扎 在高脂喂養(yǎng)的基礎(chǔ)上采用結(jié)扎冠脈造成心肌缺血損傷，能夠形成局限性缺血，缺血范圍大致固定，相比藥物引發(fā)的彌散性缺血更接近臨床發(fā)病情況。結(jié)扎冠狀動脈對技術(shù)要求較高，需熟悉冠脈走行，控制好結(jié)扎高度，注意保持冠脈狹窄程度統(tǒng)一，建議采用超聲心電圖進(jìn)行全程監(jiān)測，保證實驗動物模型制備的均一性。 分步結(jié)扎可避免大面積心肌缺血后突發(fā)心室顫動：第一步預(yù)結(jié)扎不完全阻斷血流，起到缺血預(yù)適應(yīng)的目的。第二次徹底結(jié)扎，形成典型的心肌缺血模型。還可在術(shù)中滴注硝酸甘油或在分離血管前推注利多卡因，手術(shù)過程中提前觀察有無心律失常。 造模方法：高脂飼料喂養(yǎng)，并以脂肪乳液灌胃，連續(xù)7周，第35天進(jìn)行冠狀動脈完全結(jié)扎。觀察造模前后心電圖的改變，術(shù)后2周檢測血脂、心肌酶、血液流變學(xué)指標(biāo)，測心臟指數(shù)，成功復(fù)制了與人類痰瘀互結(jié)證冠心病特征相似的動物模型。模型動物存活率 80%，其中 91.7%出現(xiàn)嚴(yán)重心肌缺血。 二、冠心病急性模型 1、冠脈結(jié)扎 冠脈結(jié)扎是制備急性心肌缺血的常用方法。 冠脈夾閉法與此類似，用的是無創(chuàng)動脈夾阻斷冠脈血流，造成局部心肌壞死。該方法中麻醉劑的選擇和用量、呼吸機(jī)參數(shù)的設(shè)定、結(jié)扎的操作都會影響動物術(shù)后的存活狀況，應(yīng)特別注意。 造模方法：結(jié)扎大鼠冠狀動脈左室支，結(jié)扎后即刻在心臟表面給予利多卡因注射液。 模型組大鼠成活率82%，其中模型成功率95%。 2、藥物誘導(dǎo) 常用的藥物有腦垂體后葉素（Pit）和異丙腎上腺素（ISO）等，通過腹腔注射、尾靜脈或者舌下靜脈注，引起短時的心肌缺血，操作方法非常簡單，常用于大鼠的冠心病急性模型的制作。 總結(jié) 理想的模型應(yīng)該具備以下條件：發(fā)病過程和機(jī)制應(yīng)盡量接近臨床情況；能為研究工作提供足夠的信息量；能夠?qū)λ幬锘蛑委熓侄巫鞒隹陀^評價；此外還應(yīng)具有簡便、經(jīng)濟(jì)、可重復(fù)性高的優(yōu)點。盡管對冠心病的研究頗多，但在模型建立方面仍舊缺乏既能模擬臨床發(fā)病情況，同時重復(fù)性好、成功率高的模型。多數(shù)模型只能反映某一階段或局部的病變，不利于探究藥物的整體療效。一些需要開胸手術(shù)的方法對技術(shù)要求較高，成模率低。冠心病模型成功與否缺乏準(zhǔn)確的綜合評價標(biāo)準(zhǔn)，通常是借助冠狀動脈粥樣硬化、心肌缺血或梗死等表現(xiàn)來判斷。冠心病作為嚴(yán)重危害人類健康的疾病，受到越來越多的關(guān)注，動物模型的建立還需要進(jìn)一步探索，不斷完善。 |
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