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[交流]
細(xì)胞穿膜肽的穿膜活性與序列特征的關(guān)系
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摘要: 細(xì)胞穿膜肽(cell penetrating peptides,CPPs)是一種小分子多肽,能夠容易地穿過細(xì)胞膜.這類分子,尤其是具有靶向功能的CPPs為高效率投送藥物到靶細(xì)胞帶來希望.因此,對其展開研究對于生物醫(yī)學(xué)有著一定的意義.本工作主要從序列水平對具有不同穿膜活性的CPPs進(jìn)行研究,試圖找出影響CPPs穿膜活性的因素,以及不同活性CPPs與非穿膜肽(NonCPPs)序列上的差異,并引入一種分析生物序列的方法.我們基于CPPsite數(shù)據(jù)庫和不同的文獻(xiàn)獲取CPPs和NonCPPs序列,并進(jìn)一步從CPPs序列中提取具有高、中、低穿膜活性的穿膜肽(HCPPs、MCPPs、LCPPs)用于構(gòu)建數(shù)據(jù)集.基于這些數(shù)據(jù)集,開展了以下研究:首先,利用方差分析的方法,對不同活性的CPPs以及NonCPPs的氨基酸及二級結(jié)構(gòu)組成進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)氨基酸的靜電與疏水相互作用對CPPs的穿膜活性起到了重要影響,同時螺旋結(jié)構(gòu)和無規(guī)卷曲也會影響CPPs的穿膜活性;其次,使用理化性質(zhì)與長度將不同活性的CPPs展示在二維平面上,發(fā)現(xiàn)在某些特殊的性質(zhì)下不同活性的CPPs與NonCPPs可以產(chǎn)生聚簇現(xiàn)象,HCPPs、MCPPs以及LCPPs和NonCPPs被分成了三簇,這種現(xiàn)象顯示了它們之間的差異;最后,本文引入了生物序列理化質(zhì)心的概念,將組成序列的殘基看作質(zhì)點,進(jìn)而把序列抽象成質(zhì)點系進(jìn)行研究,并將此方法應(yīng)用到CPPs的分析中,通過PCA方法將不同活性的CPPs投射到三維平面上,結(jié)果發(fā)現(xiàn)絕大部分CPPs聚在一起,部分LCPPs與NonCPPs聚在一起.此工作對于CPPs的設(shè)計,以及理解不同活性CPPs序列上的差異具有一定的意義.另外,本文引入的生物序列理化質(zhì)心的分析方法也可以用于其他生物問題的分析,同時它們可以作為某些生物分類問題的輸入?yún)?shù),在模式識別中起到一定的作用. 在藥物的開發(fā)過程中，藥物分子在靶細(xì)胞中的遞送效率是限制藥物療效的一個主要因素，而細(xì)胞穿膜肽(cell-penetrating peptides，CPPs)或稱之為蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)域( protein transduction domains，PTDs)[1]的發(fā)現(xiàn)，為進(jìn)一步提高藥物分子的遞送效率，克服這一障礙帶來了一線光明.CPPs是一類能夠穿膜的小分子多肽，氨基酸殘基數(shù)目多集中于5～30個殘基，富含精氨酸與賴氨酸，多數(shù)帶有正電荷，pH近似中性[2].CPPs具有強(qiáng)的貨物運(yùn)輸能力，如可以作為蛋白質(zhì)、siRNA[3]、核酸分子[4, 5]和脂質(zhì)體(liposomes)等的遞送載體，亦可以作為藥物分子的遞送載體.作為理想的遞送分子，CPPs與其他非天然的分子相比具有較低的細(xì)胞毒性，可以攜帶多種不同大小和性質(zhì)的生物活性物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞[6].然而，隨著研究的深入，現(xiàn)有CPPs作為藥物遞送分子存在一定的不足.例如，非靶向功能的CPPs不能專一性地遞送藥物分子到病變的靶細(xì)胞[7].此外，CPPs如果帶有過多的正電荷，這或許會對靶細(xì)胞有一定的毒性[8].因此，對CPPs進(jìn)行深入研究，進(jìn)而規(guī)避CPPs作為藥物遞送分子的弊端具有重要的意義.目前，國內(nèi)外學(xué)者針對CPPs分子已經(jīng)進(jìn)行了一系列的研究：一方面，從實驗上尋找或設(shè)計各類疾病特異性靶向穿膜肽是藥物研發(fā)的熱點；另一方面，通過計算的方法，對如何設(shè)計新型穿膜肽提供指導(dǎo).計算方法主要包含兩種：一種是分子動力學(xué)模擬.2014年，我們就CPPs跨膜分子機(jī)制及其靶向改造的分子動力學(xué)模擬研究進(jìn)行了評述[9].另一種是生物信息學(xué)的手段，很多研究小組通過發(fā)展算法及開發(fā)預(yù)測平臺對細(xì)胞穿膜肽以及CPPs的穿膜活性進(jìn)行預(yù)測[10, 11, 12, 13].例如，Ankur Gautam等曾使用蛋白質(zhì)序列譜、二肽的頻率作為CPPs的特征向量，以此來預(yù)測CPPs，Hansen等則基于氨基酸的理化性質(zhì)，使用Z-Score來預(yù)測CPPs.此外，還有很多課題組為了提高CPPs的穿膜活性，通過實驗手段對它們進(jìn)行人工修飾，進(jìn)而提高CPPs的藥物遞送效率.為了系統(tǒng)地研究CPPs，Gautam等[14]建了CPPsite數(shù)據(jù)庫(https://crdd.osdd.net/raghava/cppsite1/).CPPsite數(shù)據(jù)庫1.0版本收錄的CPPs已達(dá)到843條，既包含天然的，也包含人工設(shè)計的CPPs，并根據(jù)穿膜活性將其分為高穿膜活性的CPPs(CPPs with high penetrating activities，HCPPs)、中穿膜活性的CPPs(CPPs with medium penetrating activities，MCPPs)和低穿膜活性的CPPs(CPPs with low penetrating activities，LCPPs). 本工作中，一方面，我們分析比較了具有不同活性的細(xì)胞穿膜肽在序列上的差異，另一方面，我們提出理化質(zhì)心的概念用于CPPs的分析，該方法還可用于其他生物學(xué)問題的研究，為生物學(xué)分類問題的模式識別提供新的輸入特征. 1 材料與方法 1.1 數(shù)據(jù)集的構(gòu)建 CPPsite數(shù)據(jù)庫中收錄了自然存在和人工修飾后的CPPs，從此數(shù)據(jù)庫的1.0版本中獲取CPPs序列，并進(jìn)一步排除含有D型氨基酸的CPPs.最終，得到了僅由L型氨基酸構(gòu)成的776條CPPs.考慮到位點特異性殘基可能會影響到CPPs的穿膜活性，研究中沒有對數(shù)據(jù)集進(jìn)行去冗余處理，在其他研究中也見到過類似的做法[1].不同穿膜活性的CPPs其序列上必然存在差異，從CPPs數(shù)據(jù)集中提取了穿膜活性具有明確表述的穿膜肽，例如“High”、“Medium”、“Low”，排除那些穿膜活性不確定的CPPs后，最終得到56條HCPPs，53條MCPPs和81條LCPPs.另外，從文獻(xiàn)中選取34條非穿膜肽(Non-cell penetrating peptides，NonCPPs)[10, 11]組成非穿膜肽數(shù)據(jù)集.各組的長度分布如表 1所示. 圖片 1.2 方差分析(ANOVA) 方差分析(analysis of variance，ANOVA)可以用于多個樣本之間均數(shù)顯著性差異的分析[15]，其基本思想是通過分析每種因素對總變異的貢獻(xiàn)關(guān)系，來確定各因素對總變異產(chǎn)生的影響，進(jìn)而確定影響總變異的主要因素.本工作構(gòu)建了4個數(shù)據(jù)集，分別由高、中、低及非穿膜活性的多肽組成，對每種數(shù)據(jù)集中的20種氨基酸的含量進(jìn)行了計算，并對每個組別的相同氨基酸的含量進(jìn)行了方差分析.在統(tǒng)計檢驗過程中通常將P 的閾值設(shè)置為0.05或者0.01，以此閾值作為判斷顯著性差異的標(biāo)準(zhǔn).為了使分析結(jié)果更加可靠，我們采用了0.01這一閾值，當(dāng)P ≤0.01時，則認(rèn)為它們的含量具有顯著性差別，并認(rèn)為它們對CPPs的穿膜活性產(chǎn)生了影響. 1.3 序列的理化性質(zhì)與長度分布 所構(gòu)建的數(shù)據(jù)集中，還有一些意義不明確的氨基酸X、B、Z、U.其中，X表示20種常見氨基酸的任一種，U代表硒代半胱氨酸，Z表示谷氨酸或谷氨酰胺，B表示天冬氨酸或天冬酰胺.在接下來的討論中，如果不同活性的CPPs或者NonCPPs中的多肽含有這些氨基酸殘基，將會對這些殘基的理化性質(zhì)做一個近似的處理：X用20種常見氨基酸的平均理化性質(zhì)來代替；U用半胱氨酸的理化性質(zhì)來代替；B用天冬氨酸與天冬酰胺的平均理化性質(zhì)來代替；Z的理化性質(zhì)則用谷氨酸與谷氨酰胺理化性質(zhì)的平均值來代替.從文獻(xiàn)中選取了氨基酸的疏水性指數(shù)(H1)、親水性指數(shù)(H2)、氨基酸的分子質(zhì)量(M)、氨基酸氮端與碳端的解離常數(shù)值(pK1和pK2)，以及氨基酸的等電點(pI)等性質(zhì)用于分析理化性質(zhì)對CPPs穿膜活性的影響.所有的這些性質(zhì)可以從https://www.csbio.sjtu.edu.cn/bioinf/PseAA/ ParaValue.htm獲取.對組成肽鏈的所有氨基酸，將所關(guān)注的性質(zhì)按照公式(1)進(jìn)行計算，即得到該性質(zhì)的< p>值： 圖片 上式(1)中p0(AAi)表示氨基酸AAi的理化性質(zhì)p0，L表示每類數(shù)據(jù)集中最長穿膜肽的序列長度.于是每一條肽可以用點(< p>，l)表示(l表示對應(yīng)CPP的真實長度)，由于選取了6種理化性質(zhì)，所以對于每條序列可以計算6組(< p>，l)，我們將以此來展示不同活性的CPPs與NonCPPs序列上的差異，以及理化性質(zhì)對其穿膜活性的影響. 1.4 生物序列的理化質(zhì)心 為了進(jìn)一步從全局角度對不同活性的CPPs與NonCPPs進(jìn)行研究.我們從物理學(xué)中質(zhì)點系的角度引入了生物序列理化質(zhì)心的概念，其基本思想是將生物序列等效成一系列的點來研究.為了引入生物序列理化質(zhì)心這一概念，首先規(guī)定序列中每個氨基酸殘基的坐標(biāo)：如果一條序列從N端到C端從1開始對序列進(jìn)行編號，考察長度為L的生物學(xué)序列的第i個殘基，那么(xi，yi)表示的是第i個氨基酸的一級結(jié)構(gòu)序列坐標(biāo).xi和yi可以由下面的公式計算得到： 圖片 如果給定(xi，yi)，那么就可以用上述的公式 (2) 計算出i與l.因此，坐標(biāo)(xi，yi)包含殘基的位置與生物序列的長度這兩個方面的信息.如果把生物序列看成一個質(zhì)點系，而組成它的殘基看成質(zhì)點系中的質(zhì)點.于是，進(jìn)一步模仿物理學(xué)中質(zhì)心的概念，將其引入生物序列的分析之中.對于給定的任何一條生物學(xué)序列，都可以計算這條序列的理化質(zhì)心，計算公式如下： 圖片 公式(3)中p(AAi)表示肽鏈的第i個氨基酸殘基的性質(zhì)p，p是選取的6種理化性質(zhì)之一的標(biāo)準(zhǔn)化值(公式(4)).(Xc，Yc)表示性質(zhì)p下的理化質(zhì)心，它可以從整體的角度反應(yīng)所考察序列的性質(zhì).由于上述公式包含了之前定義的坐標(biāo)信息，所以點(Xc，Yc)可以從一定程度上反映出序列的長度信息與氨基酸的位置信息.此外，通過計算6組性質(zhì)下的(Xc，Yc)，我們就可以使用這些點來研究生物學(xué)序列.一方面，它能反映整個序列某個性質(zhì)分布最集中的點；另一方面，通過序列的理化質(zhì)心還可以將一條抽象的序列轉(zhuǎn)化成具體的點進(jìn)行考察.某些序列上的差異可以通過這些點的分布進(jìn)一步在幾何圖像上顯示，更形象地顯示出不同活性CPPs，以及NonCPPs序列上的一些差異，這是該參數(shù)的優(yōu)勢之一.其次，它也可以作為某些生物模式識別的輸入?yún)?shù)，根據(jù)所選取的理化參數(shù)的數(shù)目，(Xc，Yc)數(shù)目也會相應(yīng)增長，提取到更多有價值的信息.基于此，我們認(rèn)為它的引入對于CPPs的分析是有一定幫助的.由于不同氨基酸的理化性質(zhì)之間的量綱不同，這就導(dǎo)致了不同類型的性質(zhì)之間存在較大的差異.因此，在計算生物序列的理化質(zhì)心之前，先用下面的公式對各種性質(zhì)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理. 圖片 式(4)中p0表示氨基酸標(biāo)準(zhǔn)化以前的性質(zhì)，<p0>為p0的平均值，std(p0)是p0的標(biāo)準(zhǔn)差，p表示標(biāo)準(zhǔn)化以后的性質(zhì).所有的性質(zhì)可以在https://www.csbio.sjtu.edu.cn/bioinf/PseAA/ParaValue.htm獲取. 2 結(jié)果與討論 2.1 不同穿膜活性CPPs中具有顯著差異的氨基酸 我們分別計算了高、中、低活性的CPPs以及NonCPPs數(shù)據(jù)集中每條短肽的每種氨基酸的含量，并用單因素方差分析方法對相同氨基酸在不同數(shù)據(jù)集中的含量進(jìn)行了分析.如果P≤0.01，則認(rèn)為該氨基酸在不同的數(shù)據(jù)集中含量具有顯著的差異，這些氨基酸在決定CPPs的穿膜活性方面起了關(guān)鍵的作用.圖 1中橫坐標(biāo)表示氨基酸，縱坐標(biāo)表示對應(yīng)氨基酸含量在不同類別數(shù)據(jù)集中的P值，P≤0.01的氨基酸在圖 1中用箭頭指示. 圖片 圖 1顯示，氨基酸W、M、S、G、L、K、Y、H和C的P≤0.01，說明這些氨基酸在不同活性的CPPs中含量具有顯著性差異，它們對于CPPs的穿膜活性起到了重要的作用.進(jìn)一步分析可以發(fā)現(xiàn)，這些氨基酸按照其理化性質(zhì)分成兩類：極性和非極性的氨基酸 (S、G、Y、W、M、L、C)以及帶電荷的氨基酸(K、H).前者的含量可以影響CPPs與NonCPPs的整體疏水性，而疏水性的強(qiáng)弱會影響多肽與脂膜的相互作用；后者則影響了CPPs與NonCPPs整體的帶電水平，脂膜外層的磷酸基團(tuán)則帶有一定的負(fù)電荷，所以小肽的帶電水平可以影響其與脂質(zhì)膜的靜電相互作用.這提示，在人工設(shè)計CPPs時，這些氨基酸是重點考慮的對象之一.最近有研究發(fā)現(xiàn)H16(HHHHHHHHHHHHHHHH-NH2)具有很高的穿膜活性[16]，該條肽中的H含量與數(shù)據(jù)集中的MCPPs、LCPPs中含有的H差別明顯，圖 1也表明H的含量在不同活性的CPPs與NonCPPs中也具有較小的P值，這與我們的研究是一致的.此外，有的研究也指出，帶正電荷的氨基酸對于CPPs的穿膜活性起了重要的作用[16]，而圖 1顯示具有顯著性差異的氨基酸K、H也帶有正電荷，二者是一致的.值得注意的是如果將顯著性差異的閾值P由0.01調(diào)整為0.05，非極性氨基酸F，極性氨基酸N，以及另外一個正電荷氨基酸R也分別被包含進(jìn)極性、非極性和帶電荷的氨基酸分類中. 2.2 理化性質(zhì)與長度分布顯示了不同活性穿膜肽之間的差異 使用1.3的方法計算了不同穿膜活性的CPPs以及NonCPPs中每條肽的< p>值.每一條CPPs與NonCPPs都可以用(< p>，l)這樣一個點來表示.分別選取氨基酸的疏水性指數(shù)(H1)、親水性指數(shù)(H2)、分子質(zhì)量(M)、氨基酸氮端與碳端的解離常數(shù)(pK1和pK2)以及氨基酸的等電點(pI)計算< p>，將不同活性的CPPs以及NonCPPs展現(xiàn)在二維圖上，如圖 2所示.圖 2中藍(lán)色菱形表示MCPPs，紅色實心圓圈表示HCPPs，綠色五角星表示LCPPs，黑色正方形表示NonCPPs.在圖 2a～c,f中，發(fā)現(xiàn)代表不同穿膜活性CPPs的點混在一起，表明這些氨基酸相應(yīng)性質(zhì)的參數(shù)(疏水性指數(shù)H1、親水性指數(shù)H2、分子質(zhì)量M以及氨基酸的等電點pI)不能很好地區(qū)分CPPs的穿膜活性.而在圖 2d,e中，對應(yīng)低穿膜活性LCPPs的點(綠色)和對應(yīng)非穿膜肽NonCPPs的點(黑色)混在一起，分別與對應(yīng)高穿膜活性HCPPs點(藍(lán)色)、中穿膜活性MCPPs點(紅色)區(qū)別明顯.這說明CPPs的序列長度與每條肽的pK1、pK2計算出的< p>可以用來分析CPPs的穿膜能力.進(jìn)一步分析可知，pK1、pK2與CPPs側(cè)鏈的結(jié)合解離有關(guān)，這一點直接影響到CPPs在內(nèi)環(huán)境中的電荷水平，進(jìn)而影響CPPs與脂膜的相互作用.圖 2d,e表明NonCPPs與LCPPs在上述6種性質(zhì)下的不可分現(xiàn)象，說明它們之間在某些性質(zhì)上比較接近，這提示某些基于性質(zhì)的分類器可能會對兩者產(chǎn)生錯分，從而影響預(yù)測效果.此外，在長度限定下，由pK計算出的< p>對CPPs的分簇現(xiàn)象可能是由于長度會影響到CPPs的二級結(jié)構(gòu)所致.CPPsite數(shù)據(jù)庫的1.0版本將CPPs的結(jié)構(gòu)分成了4類(https://crdd.osdd.net/raghava/cppsite1/dssp-com.php)：a.螺旋類，包含H(α-螺旋)、G(310-螺旋)、I(π-螺旋)；b.β折疊類，包含B(單個的橋，即β橋)、E(延伸的β橋，即β股)；c.轉(zhuǎn)角類，包含T(轉(zhuǎn)角)、S(卷曲)；d.卷曲(coil，C).我們從CPPsite 1.0版本獲得了數(shù)據(jù)集中每個肽的二級結(jié)構(gòu)，并計算了每個肽中這4類結(jié)構(gòu)的含量，使用方差分析分別對每一類結(jié)構(gòu)在3類不同穿膜活性CPPs中的含量做分析，螺旋(p=0.0036)結(jié)構(gòu)與無規(guī)則卷曲(p=0.0063)在3類CPPs中的含量具有顯著性的差異，說明這兩種結(jié)構(gòu)可能會影響到CPPs的穿膜活性.HCPPs、MCPPs、LCPPs中螺旋結(jié)構(gòu)的平均含量為0.25、0.09和0.18，HCPPs含有更多的螺旋結(jié)構(gòu)，MCPPs和LCPPs則含有相對較低的螺旋結(jié)構(gòu).而HCPPs相比于MCPPs和LCPPs則具有較少的無規(guī)則卷曲結(jié)構(gòu).由此可以得出結(jié)論，CPPs的二級結(jié)構(gòu)、CPPs與脂膜的電荷相互作用及疏水相互作用會共同影響其穿膜活性. 圖片 2.3 不同活性的CPPs在理化質(zhì)心下的分布 對數(shù)據(jù)集中的每個CPPs或NonCPPs，根據(jù)前述殘基的6種理化性質(zhì)，分別計算了序列的理化質(zhì)心，并使用每種理化性質(zhì)對應(yīng)的Xc/Yc的比值來代替CPPs或NonCPPs.由于選取了6種性質(zhì)，所以每條序列可以用6個數(shù)值來描述.對不同活性的CPPs以及NonCPPs分別進(jìn)行主成分分析，結(jié)果顯示，HCPPs第一、二、三主成分的累積貢獻(xiàn)率達(dá)到了90.54%，MCPPs的第一、二、三主成分的累積貢獻(xiàn)率達(dá)到了90.49%，LCPPs的第一、二、三主成分的累積貢獻(xiàn)率達(dá)到了81.14%，NonCPPs的第一、二、三主成分的累積貢獻(xiàn)率達(dá)到了97.84%.根據(jù)PCA分析的前3個主成分將研究體系投射到三維平面中，如圖 3所示. 圖片 圖 3顯示出HCPPs、MCPPs以及LCPPs的第一、二、三主成分的score之間沒有明顯的界線，表明HCPPs、MCPPs、LCPPs以及NonCPPs在整體理化性質(zhì)方面是逐漸變化的，而不是跳躍式變化，當(dāng)這種變化達(dá)到一定的程度，CPPs就會由一種活性轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N活性.此外，這種分布顯示不同活性CPPs序列上的差異.同時，圖 3中NonCPPs與LCPPs產(chǎn)生了與圖 2d,e類似的現(xiàn)象，即它們之間不易分開，表明LCPPs與NonCPPs序列的理化性質(zhì)之間確實存在某種相似性. 3 總 結(jié) 高活性的CPPs不但可以高效地投送藥物到細(xì)胞，而且某些具有靶向功能的CPPs還可以起到靶向遞送的作用.因此，研究CPPs對于生物醫(yī)學(xué)有重要意義.在本研究中，我們開展了以下3個方面的工作：a.基于方差分析，分析了不同活性CPPs以及NonCPPs在氨基酸組成及二級結(jié)構(gòu)組成的差異性，具有顯著組成差異的氨基酸包含一些極性與非極性氨基酸 (W、M、S、G、L、K、Y、H、C)和帶正電荷的氨基酸(K、H)，表明CPPs與細(xì)胞膜的疏水與靜電相互作用對其穿膜活性有著重要的影響.同時無規(guī)卷曲和螺旋結(jié)構(gòu)在三類不同穿膜活性的CPPs中的含量具有顯著性差異.b.通過(< p>，l)來表示不同活性的CPPs與NonCPPs，發(fā)現(xiàn)pK值與長度可以對不同活性的CPPs進(jìn)行區(qū)分，結(jié)果表明CPPs的帶電水平與結(jié)構(gòu)會影響它們的穿膜活 性(螺旋與卷曲).c.受到質(zhì)點力學(xué)中質(zhì)心概念的啟發(fā)，我們將其引入到了生物序列的分析之中，并將其應(yīng)用到不同活性CPPs與NonCPPs的序列分 析中. 本研究分析了影響CPPs穿膜活性的因素，以及CPPs序列上的差異，這對于CPPs的設(shè)計與預(yù)測具有一定的意義.在下一步的工作中我們將結(jié)合CPPs與NonCPPs，以及不同活性的CPPs的差異對其進(jìn)行預(yù)測分析，并搭建在線的預(yù)臺. 免責(zé)聲明：本文為行業(yè)交流學(xué)習(xí)，版權(quán)歸原作者所有，如有侵權(quán)，可刪除 |
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5樓2023-08-19 08:44:54
簡單回復(fù)
2023-08-11 12:31
回復(fù)
專注多肽(金幣+1): 謝謝參與
tzynew3樓
2023-08-11 18:13
回復(fù)
專注多肽(金幣+1): 謝謝參與
2023-08-13 07:21
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[基金申請]
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xhuama 2026-03-02 | 13/650 |
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[考研] 295求調(diào)劑 +6 | 等春來， 2026-03-04 | 6/300 |
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[考研] 321求調(diào)劑一志愿東北林業(yè)大學(xué)材料與化工英二數(shù)二 +5 | 蟲蟲蟲蟲蟲7 2026-03-01 | 9/450 |
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ljplijiapeng 2026-02-27 | 4/200 |
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