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[交流]
靶向細(xì)菌肽聚糖合成酶抑制劑的研究進(jìn)展
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摘要: 近年來(lái), 由于抗生素的濫用, 使耐藥菌株廣泛出現(xiàn), 已成為威脅人類健康的重大問(wèn)題。研發(fā)具有新的作用機(jī)制的抗菌藥物迫在眉睫。抗菌藥物資源匱乏, 究其原因, 主要是由于有效的藥物作用靶點(diǎn)數(shù)量不足, 遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足當(dāng)前防治的需要。因此抗菌藥物作用靶標(biāo)的篩選是新型抗菌藥物研發(fā)的關(guān)鍵一步。細(xì)菌細(xì)胞壁的主要成分是肽聚糖, 肽聚糖是病原菌生存所必需的。Mur 酶 (MurA-F) 是肽聚糖生物合成必不可少的酶, 可以以此為靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)新的抗生素。本文詳細(xì)介紹了 MurA-F 抑制劑的研究現(xiàn)狀, 并總結(jié)了臨床上缺少成功抑制劑的原因和所面臨的挑戰(zhàn)。 2012 年之前, 全球近 40 年無(wú)全新結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制的抗菌藥品上市, 其中新型可藥性靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)相對(duì)缺乏是限制抗菌新藥發(fā)展的瓶頸之一。因此, 針對(duì)全新靶點(diǎn)的抗菌新藥的研發(fā)迫在眉睫。 細(xì)菌細(xì)胞壁是位于細(xì)胞最外的一層厚實(shí)、堅(jiān)韌的外被, 具有固定細(xì)胞外形和保護(hù)細(xì)胞不受損傷等多種生理功能。細(xì)菌細(xì)胞壁由一些化學(xué)成分不同的物質(zhì)組成, 如肽聚糖、磷壁酸、脂多糖、磷脂、外膜蛋白等, 在這些組成成分中對(duì)細(xì)胞壁的生理功能起主要作用的是肽聚糖, 除少數(shù)細(xì)菌如產(chǎn)甲烷細(xì)菌這類古細(xì)菌的細(xì)胞壁是由其他化學(xué)物質(zhì)組成外, 幾乎所有細(xì)菌的細(xì)胞壁都含有肽聚糖, 在 G+細(xì)菌中肽聚糖含量高達(dá) 30%～95%, G−細(xì)菌也有 5%～20%的含量。由于哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)不存在與細(xì)菌類似的細(xì)胞壁結(jié)構(gòu), 也不存在合成細(xì)胞壁的各種生物通路, 因此, 與細(xì)胞壁合成相關(guān)的通路一直都是抗菌藥物研究的熱點(diǎn)。 肽聚糖是細(xì)菌細(xì)胞壁重要的組成部分, 是細(xì)菌生存所必須的, 它為細(xì)菌提供剛性結(jié)構(gòu)使得細(xì)菌可在低滲環(huán)境中生存。近年來(lái), 隨著肽聚糖在細(xì)菌內(nèi)的生物合成通路被逐步解析, 肽聚糖生物合成所涉及的每一個(gè)酶也成為發(fā)現(xiàn)新型抗生素的重要靶點(diǎn)[1, 2]。 在以往抗生素發(fā)現(xiàn)的進(jìn)程中, 研究重點(diǎn)主要集中于肽聚糖生物合成的后半部[3−5]。然而, 最近幾年研究人員也開始關(guān)注胞內(nèi)肽聚糖合成所涉及的靶標(biāo)酶尤其是 Mur 酶系[2, 6−8]。 MurA-F 催化 6 步酶促反應(yīng)最終形成肽聚糖的先導(dǎo)物尿苷-5'-二磷酸 (UDP)-N-乙酰胞壁酸五肽 (圖1)。MurA 和 MurB 以 UDP-N-乙酰葡萄糖胺 (UDPGlcNAc) 為底物催化形成 UDP-N-乙酰胞壁酸 (UDPMurNAc)。隨后, Mur 連接酶 (MurC-F) 先后將 L-Ala、D-Glu、meso-diaminopimelic acid (革蘭陰性菌) 或L-Lys (革蘭陽(yáng)性菌) 和二肽 D-Ala-D-Ala 連入 UDPMurNAc 形成 UDP-MurNAc-五肽[9, 10]。 圖片 目前對(duì)肽聚糖生物合成通路中酶的底物專一性、動(dòng)力學(xué)、催化機(jī)制和結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究的逐漸深入[6, 9−15]為抗結(jié)核藥物的研究提供了重要的基礎(chǔ)和保障。本文對(duì) Mur 酶近 10 年所發(fā)現(xiàn)的小分子抑制劑的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述和總結(jié), 為本領(lǐng)域研究人員提供挖掘抑制劑的前沿方向, 為發(fā)現(xiàn)活性更為優(yōu)異的藥物先導(dǎo)物打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。 1 MurA 抑制劑 眾所周知, 廣譜抗生素 fosfomycin (化合物 1, 圖2) 是 MurA 的抑制劑之一, 它能與 MurA 的活性位點(diǎn)(Cys115) 形成共價(jià)鍵。Fosfomycin 對(duì) MurA 的抑制存在時(shí)間依賴性, 并且在底物 UDP-GlcNAc 存在的情況下抑制活性升高[16]。結(jié)核分支桿菌、沙眼衣原體和伯氏疏螺旋體等對(duì)于 fosfomycin 具有固有耐藥性, 因?yàn)樗鼈兿鄳?yīng)的 Cys 突變?yōu)?Asp[17]。另外, 細(xì)菌降低滲透壓、修飾活性中心和產(chǎn)生相應(yīng)的酶鈍化 fosfomycin可產(chǎn)生對(duì) fosfomycin 的耐藥性[17], 因此, 當(dāng)前迫切需要研發(fā)具有不同化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制的抑制劑。 圖片 最近, Chang 等[18]報(bào)道了從 Neosartorya fischeri分離得到的燕麥曲菌素衍生物 (化合物 2, 圖 2), 該類化合物是 MRSA 和 fosfomycin 抵抗的 MurA 的有效抑制劑。通過(guò)對(duì) Novartis 化合物庫(kù)進(jìn)行高通量篩選, 2-aminotetralone 衍生物和 benzothioxalone 系列化合物被鑒定出來(lái)。2-Aminotetralone 衍生物 (化合物 3, 圖 2), 對(duì)來(lái)自于 E. coli 和 S. aureus 的 MurA 的 IC50 在微摩爾級(jí)別, 并且顯示出良好的抑菌活性, MIC 在 8至 128 μg·mL−1 之間。Benzothioxalone 系列化合物(化合物 4, 圖 2) 對(duì) MurA 的 IC50 在 0.25 到 18.54 μmol·L−1之間, 一些此類抑制劑對(duì) S. aureus 的 MIC 在4 和 128 μg·mL−1 之間。 2 MurB 抑制劑 至今為止, 只報(bào)道了少數(shù)幾種 MurB 的抑制劑。4-Thiazolidinone 衍生物 (化合物 5, 圖 3) 是第一類被報(bào)道的 MurB 的抑制劑, 它是模擬烯醇式丙酮酸- UDP-GlcNAc 中的二磷酸胞苷部分設(shè)計(jì)的[19]。其雜環(huán)生物電子等排體, imidazolinone 衍生物 (化合物 6, 圖 3) 顯示出對(duì) MurB 高效的抑制性, 并對(duì) S.aureus顯示出優(yōu)異的抗菌活性[20]。 圖片 Alkyl pyrazolidinedione 衍生物 (化合物 7, 圖 3) 對(duì)來(lái)源于 S. aureus 和 E. coli 的 MurB 具有良好的抑制性 , 同時(shí)對(duì)革蘭陽(yáng)性細(xì)菌尤其是耐青霉素 的Streptococcus pneumoniae (PRSP) 顯示出中等的抗菌活性[21]。另外, 一系列 pyrazolidinedione 衍生物 (化合物 8, 圖 3) 在低微摩爾濃度下對(duì)來(lái)源于 S. aureus和 E. coli 的 MurB 能夠產(chǎn)生抑制作用, 同時(shí)對(duì) MurA和 MurC 也具有中等的抑制性[22, 23]。 Mur 連接酶 MurC、MurD、MurE 和 MurF 具有3 個(gè)相同的活性結(jié)構(gòu)域[24, 25]: N-端結(jié)構(gòu)域 1、中心結(jié)構(gòu)域 2 和 C-結(jié)構(gòu)域 3 (圖 4)。結(jié)構(gòu)域 1 結(jié)合核苷底物。例如, 來(lái)自大腸中的酶, 由 5 個(gè)平行的 β-折疊被 α-螺旋包圍組成, 其中 α-螺旋在 MurE 中為 2 個(gè), 在 MurF中為 3 個(gè), 在 MurC 和 MurD 中為 4 個(gè); MurD、MurE、MurF 的中心結(jié)構(gòu)域包含 6 個(gè)平行的 β-折疊, MurC則為7個(gè)。MurD和MurE中 β-折疊被 7 個(gè) α-螺旋環(huán)繞, MurC 中 β-折疊被4個(gè)α-螺旋環(huán)繞, MurF 中 β-折疊被8 個(gè) α-螺旋環(huán)繞, 這個(gè)結(jié)構(gòu)域的兩側(cè)被更小的反平行的 3β-折疊包圍; 結(jié)構(gòu)域 3 包含 6 個(gè) β-折疊, 其中 1個(gè)反平行的、5 個(gè)平行的, 這 6 個(gè) β-折疊被 5 個(gè) α-螺旋包圍。這個(gè)結(jié)構(gòu)域包含羅斯曼二核苷酸折疊并結(jié)合氨基酸基質(zhì)。這些特點(diǎn)可被用來(lái)設(shè)計(jì)同時(shí)靶向多個(gè)酶的多靶點(diǎn)抑制劑, 使與靶標(biāo)相關(guān)抵抗的發(fā)展的可能性降到最低。 圖片 3 MurC 抑制劑 第一類 MurC 抑制劑是 phosphinate transitionstate 衍生物, 其抑制作用最強(qiáng)的化合物 (化合物 9, 圖 5) 的 IC50 為 49 nmol·L−1。研究發(fā)現(xiàn)該類化合物的UDP 部分是活性必須基團(tuán)[26]。 2004 年, AstraZeneca 公司通過(guò)高通量篩選化合物庫(kù)獲得一系列 benzofuran acyl-sulfonamides MurC 抑制劑。活性最高的衍生物 (化合物 10, 圖 5) 對(duì) E. coli來(lái)源的 MurC 顯示出時(shí)間依賴性的、部分可逆的低微摩爾濃度 (IC50, 2.3 μmol·L−1) 的抑制作用。最近, 該公司又篩選獲得了一個(gè) pyrazolopyrimidine 化合物(化合物 11, 圖 5), 該化合物對(duì) E. coli 和 P. aeruginosa來(lái)源的 MurC 的 IC50 均在納摩爾級(jí)別。 圖片 Pfizer 公司報(bào)道了另一個(gè)有潛力的 MurC 的抑制劑。他們利用對(duì) E. coli 來(lái)源的 MurC 進(jìn)行高通量篩 選獲得一個(gè)可逆的小分子抑制劑 (化合物 12, 圖 5), 其 IC50 為 30.2 μmol·L−1, 實(shí)驗(yàn)表明化合物 12 與 ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合 MurC, 其 Ki 為 8.2 μmol·L−1。然而遺憾的是化合物 12 僅能抑制部分來(lái)源于與 E. coli 緊密菌株的 MurC (如 Proteus mirabilis, IC50: 41.4 μmol·L−1; Klebsiella pneumoniae, IC50: 26.4 μmol·L−1), 對(duì)于來(lái)源于其他革蘭陰性菌 (H. influenza, Acinetobacter baylyi, P. aeruginosa) 的 MurC 無(wú)明顯抑制作用, 另外化合物 12 對(duì) E. coli 的生長(zhǎng)無(wú)明顯抑制作用[27]。 4 MurD 抑制劑 MurD 催化 D-Glu 和 UDP-MurNAc-L-Ala 之間的酰胺鍵形成 UDP-MurNAc-L-Ala-D-Glu。由于 MurD對(duì) D-氨基酸基質(zhì)表現(xiàn)出非常高的特異性, 使得它被認(rèn)為是發(fā)現(xiàn)選擇性抗菌劑的最有希望的新靶標(biāo)之一。以 MurD 為靶點(diǎn)的藥物篩選研究已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道[9, 28]。通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)獲得的化合物 13 (IC50: 0.7 μmol·L−1) 是活力最好的大環(huán)類 MurD 抑制劑[29]。通過(guò)虛擬篩選獲得 9H-xanthene 衍生物和 polycyclic雜環(huán)類抑制劑�；衔� 14 是其中最有代表性的, 它對(duì) E. coli 來(lái)源的 MurD 的 IC50 為 10 μmol·L−1 [30]。Benzene-1,3-dicarboxylic acid 衍生物也是通過(guò)虛擬篩獲得的, 化合物 15 (圖 6) 是其中活性最高的, (IC50: 270 μmol·L−1), 另外, 化合物 15 對(duì) E. coli 來(lái)源的 MurE 也有抑制作用 (IC50: 32 μmol·L−1)[31]。 圖片 下一代 MurD 抑制劑是帶有谷氨酸結(jié)構(gòu)基元的抑制劑, 最早的含谷氨酸的抑制劑是 phosphinate transition-state 類似物[32]。這個(gè)系列的抑制劑依然是至今已報(bào)道過(guò)的 MurD 抑制劑中活性最強(qiáng)的 (例如化合物 16, 圖 6)。隨著谷氨酸部分被確證是發(fā)揮 MurD抑制活性的關(guān)鍵部分, 對(duì)此類抑制劑其他部分改造的研究也在進(jìn)行著, 引入磺胺基后得到了另一系列的 MurD 抑制劑。和次磷酸鹽結(jié)構(gòu)一樣, 磺胺基的引入是為了模擬 MurD 四面體過(guò)渡態(tài)[33−35]。早期的萘磺胺類是 N-substituted glutamic acid 衍生物[34, 35], 化合物 17 (包含 D-Glu) 和化合物 18 (包含 L-Glu) 均可抑制E. coli來(lái)源的MurD, 包含L-Glu對(duì)映體 (化合物18) 的效價(jià)要比 D-Glu 衍生物 (化合物 17) 低的多[34]。對(duì)早期萘磺胺結(jié)構(gòu)進(jìn)一步優(yōu)化得到的新的抑制劑, 其中活性最好的化合物 19 對(duì) MurD 的 IC50 可達(dá) 85 μmol·L−1。通過(guò) NMR 和考慮配體柔性和配體−酶特殊相互作用的分子動(dòng)力學(xué)研究對(duì)萘磺胺和 MurD 之間的相互作用進(jìn)一步分析解釋了其抑制活性不高的潛在原因[36]。通過(guò)用更加剛性的環(huán)取代 D-Glu 得到了化合物 20 和 21 (圖 6), 與原始結(jié)構(gòu)的化合物相比, 對(duì)MurD 的抑制活性有所提高, 因此證實(shí)了構(gòu)象限制的優(yōu)勢(shì)�；衔� 20 與 MurD 共結(jié)晶結(jié)構(gòu)揭示兩個(gè)羧酸基團(tuán)與母體化合物的 D-Glu 占據(jù)了完全一樣的結(jié)合位點(diǎn)。 Benzylidene-2,4-thiazolidin-dione和2-thioxothiazolidin-4-onesubstituted glutamic acids 代表著另一大類MurD抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)這類MurD抑制劑當(dāng)D-Glu (化合物 22, 圖 6) 被 L-Glu (化合物 23, 圖 6) 取代后活性并未消失[37]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn), 當(dāng)對(duì)取代的芳香環(huán)進(jìn)行改變后, E. coli 來(lái)源的 MurD 抑制活性 (化合物24, 圖 6) IC50為 45 μmol·L−1 [38]。一些 benzylidene-2,4-thiazolidin-dione 和2-thioxothiazolidin-4-one 類抑制劑與 MurD 復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)的成功解析是這類抑制劑發(fā)展的一個(gè)里程碑, 并且揭示了它們的結(jié)合模式, 這兩類抑制劑的結(jié)合模式非常相似。 來(lái)自不同菌種的 MurD 酶具有保守的催化活性必須的氨基酸殘基。然而, 它們整個(gè)氨基酸序列的相似性非常小。因此, 只有少數(shù)化合物能夠同時(shí)抑制不同種屬的 MurD 酶也就不足為奇了。例如, 化合物 21和 24 能夠在微摩爾水平抑制來(lái)自 S. aureus, S. pneumoniae, B. burgdorferi 和 M. tuberculosis 的 MurD 酶。 至今已有多個(gè)多肽和非肽類抑制劑被報(bào)道。兩個(gè)九肽 (序列分別為 CPAHWPHPC 和 CSAWSNKFC) 顯示出對(duì) E. coli 來(lái)源的 MurD 良好的抑制活性[39]。 5 MurE 抑制劑 第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的 MurE 的抑制劑是亞磷酸鹽 (化合物 25, IC50: 1.1 μmol·L−1)40]。類似于上述 MurD 的磺胺類抑制劑也可以抑制 MurE 的活性 (化合物 26, 圖 7; IC50: 181 μmol·L−1)[31]。序列為 CQANLRSQC 的環(huán)肽對(duì) S. aureus 來(lái)源的 MurE 有抑制活性[28]。MurE的多肽類抑制劑也被發(fā)現(xiàn), 例如 MurEp1 對(duì) MurE 的IC50 為 500 μmol·L−1 [41]。3-Methoxynordomesticine (化合物 27, 圖 7) 是 M. tuberculosis 來(lái)源的 MurE 抑制劑。另一個(gè)最近發(fā)現(xiàn)的可抑制 M. tuberculosis 來(lái)源MurE 的抑制劑是化合物 28 (IC50: 75 μmol·L−1)[42, 43]。 圖片 6 MurF 抑制劑 最初, 利用親和選擇篩選技術(shù)獲得了兩個(gè)非常有前景的 MurF 抑制劑 (化合物 29, 圖 8; IC50: 1 μmol·L−1)[44]。它們與 MurF 的復(fù)合晶體結(jié)構(gòu)證實(shí)了結(jié)合模型, 這些數(shù)據(jù)也為后來(lái)的結(jié)構(gòu)優(yōu)化及最終獲得活性最高的化合物 30 (IC50: 22 nmol·L−1)[45, 46]奠定了 基礎(chǔ)。不幸的是, 這一系列化合物均未顯示出抗菌活性, 而且對(duì) E. coli AcrAB 外排泵突變菌株也未顯示出活性。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果全都表明 MurF 可能不是肽聚糖生物合成的限速步驟[47]。 通過(guò) MurF 的酶結(jié)合實(shí)驗(yàn)篩選獲得一系列的8-hydroxyquinolines 化合物, 其可抑制 E. coli 來(lái)源的MurF 活性, 其中化合物 31 (圖 8) 顯示出顯著的抗菌活性[48]。此外, 通過(guò)在這些化合物基礎(chǔ)上構(gòu)建的一個(gè)藥效團(tuán)模型獲得兩個(gè) diarylquinolines 化合物 (例如化合物32, 圖8), 可通過(guò)破壞細(xì)胞壁的生物合成抑制MurF活性�；衔�32 還對(duì) Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium 和 S. aureus 有抑菌活性, MIC是8 μg·mL−1 [49]。 圖片 7 Mur 酶多靶點(diǎn)抑制劑 研究人員已認(rèn)識(shí)到多靶點(diǎn)藥物的治療效果要比選擇性單靶點(diǎn)藥物的要高。但是設(shè)計(jì)多靶點(diǎn)藥物仍面臨著眾多挑戰(zhàn), 例如保留類藥特性和平衡各靶點(diǎn)之間的親和作用[50, 51]。針對(duì)多靶點(diǎn) Mur 酶抑制劑的研究已獲得了一些具有適度多靶點(diǎn)抑制活性的化合物。 Wyeth 等[52]研究發(fā)現(xiàn)萘基特窗酸是 Mur 酶的多靶點(diǎn)抑制劑, 對(duì) MurA-E, 顯示出 IC50 在微摩爾級(jí)別的抑制活性�；衔� 33 (圖 9) 顯示出對(duì) 9 個(gè) Mur 酶均衡的抑制作用, 而且對(duì) E. coli 和 S. aureus 具有顯 著的抗菌活性, 其 MIC 值分別為 2 μg·mL−1 和 1～2 μg·mL−1。 圖片 最近, Perdih 等[53]通過(guò)虛擬篩選發(fā)現(xiàn) benzene- 1,3-dicarboxylic acid 2,5-dimethylpyrrole 類衍生物具有 MurD/MurE 雙靶點(diǎn)抑制活性, 并在此基礎(chǔ)上經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)優(yōu)化發(fā)現(xiàn)了 5 個(gè)抑制水平在微摩爾級(jí)別的MurC-MurF 的多靶點(diǎn)抑制劑 (例如化合物 34)。Perdih等[54]還報(bào)道了 furan-based benzene-1,3-dicarboxylic acid 類衍生物對(duì) MurC-MurF 的多靶點(diǎn)抑制活性, 其中, 化合物 35 還對(duì) S. aureus 有抑菌活性, MIC 是 32 μg·mL−1。 8 結(jié)語(yǔ) 由于耐藥菌的廣泛出現(xiàn), 使得新藥的研究迫在眉睫[55, 56]。本篇綜述以尚未開發(fā)的抗菌藥物靶標(biāo)——Mur 酶為切入點(diǎn)詳細(xì)介紹了很多已報(bào)道的 Mur 酶抑制劑。Mur 酶被用于抗菌抑制劑靶標(biāo)研究的原因如 下: ① 它是細(xì)菌生存所必需的; ② X 射線晶體結(jié)構(gòu)的獲得, 顯示了跨菌種的相似性, 并為以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的藥物設(shè)計(jì)提供了可能; ③ 它們與哺乳動(dòng)物的酶沒(méi)有同源性; ④ 它們的復(fù)合底物和生化實(shí)驗(yàn)較易獲得或?qū)崿F(xiàn); ⑤ 迄今已研制出很多的抑制劑, 證明 Mur 酶具有成藥性[6, 9, 14]。 以 MurA 為靶點(diǎn)的抗菌藥物的有效性, 已通過(guò)在臨床上使用的小分子抗生素 fosfomycin 被證實(shí)。但是, 還有一些與其他 Mur 酶相關(guān)的問(wèn)題在將來(lái)抑制劑的開發(fā)過(guò)程中需要牢記和克服[57]。至今為止還未有具有抗菌活性的 MurB-F 抑制劑明確作用模式的報(bào)道。主要原因是大多數(shù)抑制劑不能透過(guò)細(xì)胞壁或者被外排泵快速泵出。另外, Mur 系列酶在體內(nèi)可能會(huì)形成復(fù)雜的多酶復(fù)合物, 并阻止抑制劑到達(dá)其活性位點(diǎn)。同時(shí) Mur 系列酶容易對(duì)代謝通路中的產(chǎn)物產(chǎn)生反饋抑制。概括地說(shuō)要獲得具有良好抗菌活性的 Mur 酶抑制劑還有很長(zhǎng)的路要走[57]。目前, 具有納摩爾級(jí)別抑制活性和類藥性的抑制劑僅局限于 MurF, 不可逆抑制劑僅在 MurA 中發(fā)現(xiàn), 針對(duì)其他 Mur 酶的抑制劑還有待于進(jìn)一步的設(shè)計(jì)開發(fā)。 眾所周知, 作用于單靶點(diǎn)的抑制劑容易由于細(xì)菌結(jié)合位點(diǎn)的突變而失去活性。為了避免此種情況, 同時(shí)作用于多靶點(diǎn)的抑制劑被開發(fā)出來(lái)。盡管現(xiàn)階段多靶點(diǎn) Mur 酶抑制劑還處于概念驗(yàn)證階段, 但相信隨著進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化和發(fā)展, 最終會(huì)產(chǎn)生具有良好抗菌活性的多靶點(diǎn) Mur 酶抑制劑[50, 51]。 免責(zé)聲明：本文為行業(yè)交流學(xué)習(xí)，版權(quán)歸原作者所有，如有侵權(quán)，可聯(lián)系刪除。 |
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簡(jiǎn)單回復(fù)
2023-07-25 13:54
回復(fù)
專注多肽(金幣+1): 謝謝參與
2023-07-25 18:38
回復(fù)
專注多肽(金幣+1): 謝謝參與
tzynew4樓
2023-07-25 20:59
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專注多肽(金幣+1): 謝謝參與
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 一志愿中南大學(xué)理學(xué)化學(xué)
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15779376950 2026-03-01 | 8/400 |
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[考研] 312求調(diào)劑 +8 | 醋精華了一下發(fā)?/a> 2026-03-03 | 10/500 |
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[考研] 一志愿西工大材料學(xué)，英一數(shù)二總分321分，求調(diào)劑。 +3 | zz05zz 2026-03-02 | 5/250 |
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[考研] 0856調(diào)劑 +10 | 劉夢(mèng)微 2026-02-28 | 10/500 |
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[考研] 275求調(diào)劑 +3 | L-xin? 2026-03-01 | 6/300 |
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