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動(dòng)物模型 | 潰瘍性結(jié)腸炎動(dòng)物模型的構(gòu)建
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潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC） 是一種病因不明，波及結(jié)腸與直腸的慢性、特發(fā)性炎性腸病。據(jù)世界胃腸病學(xué)組織描述，UC在30～70歲人群中發(fā)病率基本穩(wěn)定，性別間發(fā)病率也基本持平。但從整體人群而言，該病在世界范圍內(nèi)發(fā)病率正在不斷上升，在我國等新興工業(yè)化國家和地區(qū)這一表現(xiàn)更為顯著。所以，需要構(gòu)建合適的動(dòng)物模型進(jìn)行疾病的機(jī)制研究。 動(dòng)物的選擇 主要選擇嚙齒類動(dòng)物，其中大鼠、小鼠是主要的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。大鼠的常用品種是SD大鼠與Wistar大鼠。 造模方法 UC的主要特征表現(xiàn)為結(jié)腸及直腸長期反復(fù)發(fā)作的慢性炎性反應(yīng)，其發(fā)病機(jī)制與機(jī)體免疫系統(tǒng)的紊亂和異常的免疫反應(yīng)密切相關(guān)。因此，通過藥物對動(dòng)物腸道產(chǎn)生一定的化學(xué)刺激或直接損傷，模擬腸道局部的炎性反應(yīng)損傷，是目前UC動(dòng)物模型最常用的造模方法。 一、化學(xué)藥物、異體抗原或二者聯(lián)合使用 化學(xué)藥物誘導(dǎo)是最經(jīng)典且最為常用的UC動(dòng)物模型建立方法�？捎糜谡T導(dǎo)動(dòng)物UC的化學(xué)藥物種類較多。葡聚糖硫酸鈉（dextran sodium sulfate，DSS）、2，4，6-三硝基苯磺酸（2，4，6-trinitro-benzenesulfonic acid，TNBS）、噁唑酮（oxazolone，OXA）以及乙酸是最為常用的化學(xué)誘導(dǎo)藥物。 1、DSS 誘導(dǎo)的動(dòng)物模型具有造模方法簡單的特點(diǎn)，只需將一定濃度的DSS溶液予以動(dòng)物自由飲用便可成功誘發(fā)動(dòng)物結(jié)腸炎性反應(yīng)，DSS可破壞動(dòng)物結(jié)腸上皮細(xì)胞，損害上皮屏障功能，使腸腔中炎性物質(zhì)入侵固有層及黏膜下層，以誘發(fā)動(dòng)物異常的免疫反應(yīng)。但DSS所誘導(dǎo)的動(dòng)物結(jié)腸炎性反應(yīng)多為急性表現(xiàn)，炎性反應(yīng)在停藥8～9d后便可恢復(fù)，這可能對開展常規(guī)研究造成一定的局限性。 而在DSS長期給藥后，動(dòng)物又可能出現(xiàn)結(jié)腸上皮萎縮，增加癌癥的發(fā)生率，因此其慢性給藥誘發(fā)的動(dòng)物模型更適用于UC相關(guān)性結(jié)直腸癌的評價(jià)和研究。 2、TNBS作為一種半抗原，在給藥時(shí)往往需要同一定濃度的乙醇溶液相混合，再通過灌腸給藥。乙醇可直接對動(dòng)物黏膜屏障造成破壞，而TNBS通過與大分子物質(zhì)結(jié)合形成全抗原誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子釋放，誘發(fā)局部炎性反應(yīng)。在TNBS和乙醇的共同作用下，動(dòng)物結(jié)腸炎性反應(yīng)由急性炎性反應(yīng)向慢性炎性反應(yīng)轉(zhuǎn)變，更接近于人類UC的臨床表現(xiàn)。 3、OXA與TNBS同為半抗原藥物，同樣需與乙醇聯(lián)用。但與TNBS不同，OXA可誘發(fā)動(dòng)物Th2細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，這與人類UC發(fā)病機(jī)制更加接近。但在造模時(shí)動(dòng)物的高死亡率及病變明顯的自限性導(dǎo)致其并未成為最廣泛使用的造模藥物。 4、乙酸所誘導(dǎo)的動(dòng)物模型雖然具有操作簡單、成本低廉等優(yōu)勢，但其誘發(fā)的動(dòng)物結(jié)腸炎性反應(yīng)與單純性結(jié)腸急性炎性反應(yīng)更相似，因此乙酸在對人類UC發(fā)病機(jī)制、潛力藥物機(jī)制評估等方面研究并不具備優(yōu)勢。 二、基因敲除 隨著基因工程技術(shù)的深入研究與發(fā)展，基因敲除或轉(zhuǎn)基因誘導(dǎo)已成為一類重要的 UC 動(dòng)物模型建立方法。黏蛋白2（mucin 2，Muc2）由杯狀細(xì)胞分泌，是產(chǎn)生黏液、構(gòu)成上皮屏障的重要蛋白。通過將Muc2基因敲除，導(dǎo)致上皮屏障缺陷，可成功誘發(fā)小鼠自發(fā)性結(jié)腸炎。腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是經(jīng)典的促炎細(xì)胞因子，其缺失可能導(dǎo)致小鼠白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β 大量增加，再加之Muc2缺失誘發(fā)小鼠上皮屏障受損，可以自發(fā)誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎。 IL-10本身是一個(gè)重要的抗炎細(xì)胞因子，而小鼠IL-10基因缺失可以引起IL-10抗炎作用喪失，進(jìn)一步導(dǎo)致結(jié)腸單核吞噬細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，由此引發(fā)結(jié)腸炎。此外，IL-10除了作為抗炎細(xì)胞因子，還可抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，促進(jìn)腸道黏液產(chǎn)生。尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶1（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 1，Nox1）可調(diào)控結(jié)腸杯狀細(xì)胞及吸收細(xì)胞間平衡，且Nox1表達(dá)水平與腸道黏液厚度呈正相關(guān)。對小鼠IL-10和Nox1基因雙敲除則可使小鼠出現(xiàn)與人類UC相類似的炎性反應(yīng)和組織學(xué)表現(xiàn)。小鼠多藥耐藥基因1a（multidrug resistance gene 1a， MDR1a）表達(dá)與UC密切相關(guān)。MDR1a缺失會(huì)導(dǎo)致上皮屏障缺陷，進(jìn)一步引起腸道微生物群相關(guān)產(chǎn)物積累，從而誘發(fā)T細(xì)胞亢進(jìn)并識(shí)別抗原，產(chǎn)生免疫反應(yīng)。 上述研究與UC發(fā)病密切相關(guān)的蛋白、因子或相關(guān)通路介質(zhì)為靶點(diǎn)，將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物目標(biāo)基因進(jìn)行敲除，以誘導(dǎo)動(dòng)物自發(fā)出現(xiàn)結(jié)腸炎性反應(yīng)，因此基因敲除的動(dòng)物模型適用于對關(guān)鍵基因?qū)е掳l(fā)病機(jī)制的研究。 評價(jià)指標(biāo) 采用疾病活動(dòng)指數(shù)（disease activity index，DAI）評分、組織病理學(xué)改變及組織病理學(xué)評分，以及結(jié)腸組織肉眼評分等指標(biāo)進(jìn)行判斷。 1、DAI評分以實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的體質(zhì)量、大便性狀改變及隱血作為指標(biāo)，在造模前后不同時(shí)間段進(jìn)行評估，最終通過評分改變以判斷造模是否成功，這是在 UC動(dòng)物模型建立中最常用的評價(jià)指標(biāo)。組織病理學(xué)改變及評分是將動(dòng)物結(jié)腸組織經(jīng)HE染色后，光學(xué)顯微鏡下觀察結(jié)腸結(jié)構(gòu)破壞、炎性細(xì)胞浸潤等情況并進(jìn)行綜合評分，從而評估造模效果。這也是評價(jià)模型是否建立成功較常用的一項(xiàng)指標(biāo)。 2、組織病理學(xué)改變及評分是將動(dòng)物結(jié)腸組織經(jīng)HE染色后，光學(xué)顯微鏡下觀察結(jié)腸結(jié)構(gòu)破壞、炎性細(xì)胞浸潤等情況并進(jìn)行綜合評分，從而評估造模效果。這也是評價(jià)模型是否建立成功較常用的一項(xiàng)指標(biāo)。 3、此外，結(jié)腸組織肉眼評分、結(jié)腸組織大體形態(tài)損傷評分 則是通過對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物結(jié)腸組織肉眼觀察，以結(jié)腸粘連、局部水腫、潰瘍形成及病變范圍等為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估。 總結(jié) 當(dāng)下UC動(dòng)物模型仍然存在許多不足，仍然缺乏與人類UC具有高度模擬性的動(dòng)物模型，而且動(dòng)物模型評價(jià)系統(tǒng)也尚未完善。操作性強(qiáng)、造模成本低、模擬程度高且評價(jià)系統(tǒng)完善的動(dòng)物模型可能成為揭示UC發(fā)病機(jī)制、探索高效治療策略的關(guān)鍵工具。因此，在UC的進(jìn)一步研究中，理想動(dòng)物模型的探索仍需不斷深入。 |
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