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靶向肽在遞送siRNA進(jìn)行肺癌治療研究中的應(yīng)用
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【摘要】 肺癌被認(rèn)為是全球發(fā)病率最高的一種惡性腫瘤，其對化療藥物不敏感且易產(chǎn)生耐藥性，因此增強(qiáng)肺癌藥物治療效果是近年來研究的熱點(diǎn)。siRNA是一種小RNA分子，可以沉默與之互補(bǔ)的目標(biāo)mRNA，是一種基因治療手段。靶向肽是一類小分子多肽，它可以與siRNA聯(lián)合使用，利用其與腫瘤表面物質(zhì)特異性結(jié)合發(fā)揮靶向作用。聯(lián)合靶向肽的特異性和siRNA的治療作用，增加siRNA在靶點(diǎn)位置的聚集，增強(qiáng)沉默效果，可以提高肺癌對藥物的敏感性并降低耐藥作用，進(jìn)而增強(qiáng)肺癌治療效果，為肺癌的靶向治療提供新的方向和策略。本文將對靶向肽在遞送siRNA進(jìn)行肺癌治療研究中的應(yīng)用作一簡要綜述。 隨著城市環(huán)境及人們生活規(guī)律的改變，我國肺癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢。肺癌因其惡性程度高，療效差，不易早期診斷等被認(rèn)為是所有癌癥中的頭號殺手，它可分為小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）兩大類，其中后者大約占85%[1]。大部分的肺癌患者不易早期發(fā)現(xiàn)，在晚期確診時常規(guī)的化療效果不明顯，化療藥物的毒副作用及患者產(chǎn)生耐藥性往往是肺癌治療失敗的主要原因。近些年興起小干擾R NA（small interfering R NA, siR NA）的靶向遞送可以提高腫瘤對藥物的敏感性降低耐藥作用，增強(qiáng)治療效果，某些siR NA單獨(dú)投放便可抑制腫瘤的生長及遷移[2]。靶向肽因其具有與腫瘤表面受體特異性結(jié)合的功能，若將靶向肽siRNA聯(lián)合應(yīng)用，將明顯提高siRNA治療效果，這也成為越來越多研究者關(guān)注的熱點(diǎn)[3]。本文重點(diǎn)總結(jié)了靶向肽在遞送siR NA進(jìn)行肺癌治療研究中的應(yīng)用。 1 siRNA及靶向肽概述 1.1 siRNA siRNA是含有5個-21個核苷酸的小RNA分子，在RNA干涉（RNA interfering, RNAi）中起中心作用，對特定mRNA進(jìn)行降解。RNAi的原理是利用具有同源性的雙鏈RNA誘導(dǎo)序列特異的目標(biāo)基因的沉默，迅速阻斷基因活性。根據(jù)RNAi原理，利用短的雙鏈RNA沉默與其同源的特異基因，這種基因沉默的方法已成為抗癌治療的新趨勢。這些短的雙鏈RNA有幾種類型，包括siRNA、microRNA（miRNA）、小的非編碼RNA（tiny non-coding RNA, tncRNA）和短發(fā)卡RNA（short hairpin RNA, shRNA），其中siRNA運(yùn)用最為廣泛。利用siRNA基因沉默進(jìn)行抗癌治療的研究在近些年興起，例如Yang[4]運(yùn)用陽離子脂質(zhì)體來遞送血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）siRNA以達(dá)到抗腦膠質(zhì)瘤的效果，Bagheri[5]通過siRNA介導(dǎo)的DNA斷裂因子45（DNA fragmentation factor 45, DFF45）沉默來增強(qiáng)阿霉素抗乳腺癌細(xì)胞的效果，Pietschke[6]研究表明siRNA可以作為治療前列腺癌的有效方法，Shi[7]利用siRNA沉默人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（human telomerase reverse transcriptase, hTERT）在體內(nèi)外均抑制宮頸癌細(xì)胞的生長和遷移。類似的siRNA研究還有很多，其限制性在于缺乏有效的遞送載體將核酸投遞給腫瘤細(xì)胞[8]，鑒于這一點(diǎn)，越來越多的遞送載體被發(fā)現(xiàn)和研究，其中靶向肽因其良好的靶向作用逐漸被廣泛研究。 1.2 靶向肽 靶向肽（target peptide）是特異性結(jié)合腫瘤表面標(biāo)志物的一類小分子多肽，包含的氨基酸數(shù)量一般少于50個[9]。1985年，Smith[10]第一次將外源基因插入絲狀噬菌體f1的基因III，使目的基因編碼的多肽以融合蛋白的形式展示在噬菌體表面，從而創(chuàng)建了噬菌體展示技術(shù)，自此開啟了靶向肽研究的新篇章。獲取靶向肽的方式有多種，可以改進(jìn)已知多肽，構(gòu)建多肽受體的分子結(jié)構(gòu)，或者搜索結(jié)合肽文庫，結(jié)合肽文庫包括噬菌體展示文庫、細(xì)菌展示文庫、一珠一化（one-bead one-compound, OBOC）和定位掃描合成肽庫（Positional Scanning-Synthetic Peptide Combinatorial Libraries, PSSPCLs）[3]。靶向肽有很多優(yōu)點(diǎn)，它在納摩爾濃度就可顯露對靶標(biāo)的高特異性，并且本身低毒，對腫瘤周邊的正常組織無明顯損害作用，在非靶點(diǎn)位置能快速被清除，同時它容易合成并優(yōu)化以更好結(jié)合靶標(biāo)，也可以調(diào)整結(jié)構(gòu)增加對蛋白酶降解的穩(wěn)定性、延長在血液循環(huán)中的半衰期和增強(qiáng)毛細(xì)血管通透性[9]。目前靶向肽已廣泛運(yùn)用于腫瘤影像和治療的研究中，本文著重關(guān)注其在遞送siRNA抗肺癌的研究。 2 靶向肽在遞送siRNA進(jìn)行肺癌治療研究中的應(yīng)用 肺癌的發(fā)生及發(fā)展需要經(jīng)歷一系列復(fù)雜的過程，多信號傳導(dǎo)機(jī)制參與其中，有些多肽可以抑制某些蛋白過基因表達(dá)來阻斷某一信號通路而發(fā)揮抑癌作用，這類多肽同時可以作為靶向肽在遞送siRNA過程中發(fā)揮靶向作用。此外，肺癌細(xì)胞表面存在許多類細(xì)胞表面分子，可以作為多肽的靶點(diǎn)，一些多肽利用這些靶點(diǎn)發(fā)揮靶向作用。有些多肽自身即可作為遞送siRNA的載體并發(fā)揮靶向作用。本文從靶向肽發(fā)揮靶向作用及其作為載體在遞送siRNA兩方面來綜述siRNA遞送治療肺癌的新進(jìn)展。 2.1 靶向肽作為靶向劑遞送siRNA 2.1.1 靶向肽拮抗劑G 拮抗劑G（antagonist G）是神經(jīng)遞質(zhì)P物質(zhì)6-11序列的六肽類似物，通過人工合成，其序列是RWFWLM，其中W均為D-構(gòu)型，功能是阻斷神經(jīng)肽生長因子。SCLC是轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，受自分泌和旁分泌的調(diào)節(jié)，拮抗劑G可以阻斷神經(jīng)肽生長因子結(jié)合到腫瘤細(xì)胞受體上而發(fā)揮抑癌作用，研究[11]表明它通過生成過氧化物誘導(dǎo)SCLC的凋亡。此多肽曾與包裹阿霉素的脂質(zhì)體融合實(shí)現(xiàn)阿霉素對SCLC的靶向抑制作用[12]。Santos等[8]設(shè)計脂質(zhì)體包裹siRNA后再與拮抗劑G共價結(jié)合形成穩(wěn)定的顆粒，輸送到SCLC中發(fā)揮作用，這個系統(tǒng)可以作為日后輸送siRNA治療SCLC的參考。 2.1.2 靶向肽Disruptin 表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）發(fā)生突變是肺癌發(fā)生的一種方式，抑制其表達(dá)及活化可以達(dá)到抑制肺癌生長發(fā)展的效果。EGFR通過配體誘導(dǎo)形成二聚體而活化，激活下游信號傳導(dǎo)途徑。Ahsan等[13]新合成一種稱作Disruptin的19個氨基酸多肽，結(jié)構(gòu)中包含EGFR的SVDNPHVC部分，可以阻斷熱休克蛋白90結(jié)合EGFR，并且抑制EGFR二聚化從而引起其降解，這一多肽引起EGFR突變陽性的腫瘤細(xì)胞如UMSCC1和肺癌NCI-H1975細(xì)胞表面EGFR降解，因此癌細(xì)胞生長受到抑制。 2.1.3 cRGD整合素過表達(dá)在許多癌癥如肺癌細(xì)胞表面，可以作為研究的靶點(diǎn)。cRGD（cycle Arg-Gly-Asp）是從噬菌體展示庫篩選得到可特異性結(jié)合整合素的靶向肽，cRGD在遞送siRNA至肺癌細(xì)胞過程中發(fā)揮靶向作用那個在許多研究中體現(xiàn)。在Khatri等[14]的實(shí)驗(yàn)中，siRNA可滲透通過脂質(zhì)體雙分子層，與脂質(zhì)體內(nèi)部的鈣磷酸鹽絡(luò)合在一起，包裹siRNA的脂質(zhì)體再與cRGD結(jié)合以獲得對A549肺癌細(xì)胞的靶向性。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn) ，連接cRGD的siRNA脂質(zhì)體的A549細(xì)胞活力明顯比單純siRNA脂質(zhì)體高，且細(xì)胞熒光強(qiáng)度高，表明肺癌細(xì)胞對具有靶向肽的siRNA吸收多。 如果遞送的siRNA針對腫瘤生長及遷移的功能基因mRNA，其發(fā)揮的抑癌作用也會更大。Khatri[15]設(shè)計的siRNA納米結(jié)構(gòu)和cRGD接合物應(yīng)用于NSCLC治療中能夠明顯提高肺癌對吉他西濱鹽酸鹽的敏感性。該siRNA作用核糖核苷酸還原酶亞單位1（ribonucleotide reductase M1, RRM1）mRNA，RRM1基因編碼RRM1的調(diào)節(jié)亞基，該酶是生物體內(nèi)唯一催化4種核糖核苷酸還原生成相應(yīng)的脫氧核糖核苷酸的酶，對細(xì)胞的增殖和分化起著調(diào)控作用。cRGD靶向NSCLC細(xì)胞表面的ανβ3整合素，RRM1 siRNA進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)抑制RRM1的表達(dá)，肺癌細(xì)胞的生長活力降低，對吉西他濱鹽酸鹽的半數(shù)抑制濃度（50% inhibitory concentraton, IC50）值明顯降低，表明siRNA增強(qiáng)肺癌細(xì)胞對藥物的敏感性。 2.1.4 YSA EphA2是一個跨膜酪氨酸激酶受體，屬于酪氨酸激酶受體（recetptor tyrosine kinases, RTKs）超家族成員之一，研究[16]發(fā)現(xiàn)其在肺癌細(xì)胞表面高表達(dá)。Ishikawa等[17]運(yùn)用實(shí)時定量PCR技術(shù)發(fā)現(xiàn)有良好病癥的患者病理I期NSCLC表面高表達(dá)EphA2。12氨基酸多肽（YSAYPDSVPMMS or YSA）通過噬菌體展示技術(shù)獲得，靶向腫瘤細(xì)胞表面EphA2受體[18]。Dickerson等[19]將包裹針對EGFR基因的siRNA的納米顆粒通過N,N-雙丙烯酰胺與YSA連在一起制成結(jié)合物，然后將結(jié)合物分別添加到EphA2陰性的Hey和EphA2陽性的SK-OV-3細(xì)胞中，其中YSA介導(dǎo)EGFR siRNA內(nèi)吞進(jìn)肺癌細(xì)胞。免疫印跡法確認(rèn)兩者EGFR量的變化，其后給予多西他賽，比較腫瘤對藥物的敏感性。研究表明，經(jīng)過siRNA的靶向遞送，與Hey相比，Eph2陽性的SK-OV-3細(xì)胞EGFR表達(dá)明顯降低，且癌細(xì)胞對藥物的敏感性明顯增強(qiáng)，正常組織損傷較小。 2.2 靶向肽自身作為載體遞送siRNA 脂質(zhì)體和納米顆粒等作為siRNA的遞送載體在抗癌研究中廣泛應(yīng)用，但是材料的生物相容性是基礎(chǔ)研究走上臨床必須要考慮的因素，不斷有研究者發(fā)現(xiàn)了生物相容性好的新的多肽載體，不僅可以發(fā)揮其靶向性，還可以自身作為載體遞送siRNA，使得siRNA在腫瘤靶點(diǎn)聚集，增強(qiáng)抗癌效果。細(xì)胞穿膜肽（cell-penetrating peptides, CPPs）作為一類新型的遞送藥物分子和siRNA等的載體，目前已有很多中CPP被設(shè)計出并應(yīng)用于研究中。 2.2.1 C6 Jafari等[20]介紹了一種18聚體的兩親氨基酸配對肽C6作為siRNA的遞送載體，研究表明與脂質(zhì)體2000相比，C6具有低毒性和細(xì)胞內(nèi)吸收siRNA的高效性。C6是人工設(shè)計合成的CPP，帶正電，通過與腫瘤細(xì)胞膜負(fù)電部分結(jié)合而透過細(xì)胞膜。C6M1是對C6的優(yōu)化，其溶解度、二級結(jié)構(gòu)和細(xì)胞內(nèi)吸收等特性均有明顯改善，使之成為更好遞送siRNA的載體[21]。在Jafari[22]實(shí)驗(yàn)中，C6M1與siRNA在一定比例下形成穩(wěn)定的復(fù)合物，表現(xiàn)出對血清RNase的穩(wěn)定性，相比于裸RNA，該復(fù)合物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)siRNA的吸收也明顯增加。 2.2.2 hCT分支衍生物 Hoyer[23]設(shè)計合成了截短型人降鈣素（human calcitonin, hCT）的分支衍生物，將其與siRNA非共價結(jié)合形成穩(wěn)定復(fù)合物，該siRNA靶向人神經(jīng)肽Y1受體（human NPY Y1 receptor, NPY1R），其中NPY1R是G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptors, GPCR）家族成員之一。研究過程中這個多肽不僅可以作為siRNA的載體，也可以與NPY1R特異性結(jié)合，使siRNA靶向腫瘤位點(diǎn)，發(fā)揮更強(qiáng)的沉默作用，實(shí)時定量PCR結(jié)果表明，相對于對照組，實(shí)驗(yàn)組NPY1R mRNA降低兩倍多。 2.2.3 TAT-A1 TAT是第一個發(fā)現(xiàn)的穿膜肽，通過噬菌體展示技術(shù)獲得，被廣泛研究和應(yīng)用在核酸遞送研究中。TAT-A1是中國農(nóng)業(yè)大學(xué)Fang[24]新設(shè)計出的具有腫瘤靶向且可以遞送siRNA的CPP，其中A1是特異性結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子受體1（vascular endothelial growth factor receptor-1, VEGFR1）的六肽， VEGFR1過表達(dá)在腫瘤如肺癌細(xì)胞表面，研究結(jié)果顯示，VEGFR1過表達(dá)的腫瘤細(xì)胞內(nèi)，TAT-A1復(fù)合物siRNA的細(xì)胞吸收和腫瘤位點(diǎn)聚集能力均優(yōu)于TAT，因此可以作為siRNA治療肺癌的一種方法。 2.2.4 PR39 抗菌肽（antimicrobial peptides, AMPs）是一種小分子多肽，有些對腫瘤有抑制作用。PR39豬抗菌肽從細(xì)菌展示庫中獲得，作為一種穿膜肽，可以通過結(jié)合腫瘤細(xì)胞的負(fù)電部分而透過細(xì)胞膜。Tian等[25]將PR39作為針對STAT3的siRNA的載體遞送siRNA，相對于裸siRNA，此系統(tǒng)能明顯抑制乳腺癌細(xì)胞的侵入和遷移，其中PR39與siRNA的比例為90:1時STAT基因沉默效果最大。在Kim等[26]的研究中，能特異性結(jié)合STAT3的多肽APT可以通過阻斷STAT信號通路而抑制肺癌細(xì)胞生長及遷移，其中APT由噬菌體展示技術(shù)獲得，因此抗菌肽PR39遞送STAT3 siRNA的設(shè)計未來可以有效應(yīng)用于肺癌治療研究。 3 結(jié)語 利用siRNA沉默目的基因的方式治療肺癌是近年來研究的熱點(diǎn)，siRNA自身可以發(fā)揮明顯的抑癌作用，也可以增加肺癌對抗癌藥物的敏感性，減少耐藥發(fā)生，但因其在體內(nèi)極不穩(wěn)定，缺乏有效地遞送系統(tǒng)和靶向性，單純siRNA治療的效率通常不高。靶向肽在遞送siRNA的應(yīng)用中可以顯著增加siRNA在腫瘤靶點(diǎn)的集聚能力，使其更好地發(fā)揮其作用，盡管靶向肽應(yīng)用于肺癌治療研究具有廣闊的應(yīng)用前景，但目前尚存在許多問題待解決，包括如何獲得肺癌發(fā)生及轉(zhuǎn)移相關(guān)靶基因的siRNA；如何篩選出肺癌細(xì)胞特異性更好的靶向肽以及如何提高靶向效率；siRNA如何包裹在載體中，在血液循環(huán)過程中保持穩(wěn)定，而進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后可以迅速釋放；如何選擇合適的載體使其在體內(nèi)不易被排出且對正常組織無損害等。為解決這些問題，我們應(yīng)該深入研究肺癌發(fā)生及發(fā)展的相關(guān)機(jī)制，篩選并設(shè)計出肺癌特異性高和容易實(shí)施的多肽，尋找安全無毒且易操作的載體，更好地實(shí)現(xiàn)與siRNA和靶向肽結(jié)合，最終使肺癌患者能夠受益。 免責(zé)聲明：本文為行業(yè)交流學(xué)習(xí)，版權(quán)歸原作者所有，如有侵權(quán)，可聯(lián)系刪除 |
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[考研] 考研復(fù)試調(diào)劑，過國家線的同學(xué)都可報名 +7 | 黑！在干嘛 2026-02-28 | 8/400 |
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[考研] 295求調(diào)劑。一志愿報考鄭州大學(xué)化學(xué)工藝學(xué)碩，總分295分 +8 | yl1 2026-03-02 | 9/450 |
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[考研] 一志愿中石油（華東）本科齊魯工業(yè)大學(xué) +3 | 石能偉 2026-03-02 | 3/150 |
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[基金申請]
剛錄用，沒有期刊號，但是在線可看的論文可以放為代表作嗎
10+3
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arang1 2026-03-01 | 3/150 |
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[考研] 311求調(diào)劑 +6 | 亭亭亭01 2026-03-01 | 6/300 |
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