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研究揭示血清素5-HT6受體高組成性活性的分子機(jī)制
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本研究利用冷凍電鏡技術(shù)，成功解析了血清素激活5-HT6受體與Gs蛋白形成復(fù)合物的高分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。 《美國國家科學(xué)院刊》（PNAS）在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）汪勝研究組和叢堯研究組完成的研究成果（Structural insights into constitutive activity of 5-HT6 receptor）。該研究通過解析血清素受體5-HT6-Gs復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，揭示了5-HT6受體不依賴于配體的高水平組成性活性的決定性因素，闡明了5-HT6受體高組成性活性的分子機(jī)制，并以結(jié)構(gòu)為導(dǎo)向設(shè)計了受體特異性納米抗體NB6A1，為剖析G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）組成性活性的理論機(jī)制提供了重要信息。 血清素是重要的神經(jīng)遞質(zhì)，在調(diào)節(jié)情感、認(rèn)知、學(xué)習(xí)、記憶、疼痛等一系列生理活動中起著重要作用。血清素通過作用于血清素受體發(fā)揮功能。人體內(nèi)的血清素受體一般7個家族（5-HT1-7）13種亞型，除了5-HT3是配體門控離子通道外，其余均是具有7次跨膜螺旋結(jié)構(gòu)的GPCR。與多數(shù)血清素受體不同，5-HT6受體僅分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，靶向該受體已被證明在治療阿爾茲海默癥、精神分裂癥等神經(jīng)精神疾病具有重要作用。此外，5-HT6受體表現(xiàn)出的不依賴于配體的高水平組成性活性，與神經(jīng)元發(fā)育、新皮層徑向遷移和人神經(jīng)干細(xì)胞的自我更新有關(guān)。眾所周知，多數(shù)受體均具有不同程度的不依賴于其配體的組成性活性，而這種組成性活性的確切機(jī)制仍未知。 本研究利用冷凍電鏡技術(shù)，成功解析了血清素激活5-HT6受體與Gs蛋白形成復(fù)合物的高分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)�；诮Y(jié)構(gòu)的解析，通過體外功能性實驗，研究揭示了5-HT6受體不依賴于配體高組成性活性的結(jié)構(gòu)決定因素，即鈉離子結(jié)合口袋的破壞和G蛋白α亞基與受體的高效解離。 研究組的前期工作（Science，2017）和同期的系列研究表明，GPCR普遍存在鈉離子結(jié)合位點，且該結(jié)合位點在整個A類GPCR中高度保守。鈉離子與GPCR的結(jié)合一直以來被認(rèn)為是維持受體處于非激活狀態(tài)的關(guān)鍵因子。而該工作中的高分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)表明，5-HT6受體第280位的蘇氨酸和第312位的天冬氨酸之間形成的氫鍵破壞了鈉離子結(jié)合口袋，影響了5-HT6受體與鈉離子的結(jié)合，使得受體更易于處于激活狀態(tài)；GPCR激活后，G蛋白α亞基和βγ亞基分離，并進(jìn)一步與受體解離，完成整個受體的激活過程。5-HT6受體第325位的精氨酸和G蛋白α亞基第378位的精氨酸之間產(chǎn)生的同電荷互斥作用，使得G蛋白α亞基能夠快速從受體中解離，進(jìn)而高效完成受體介導(dǎo)的下游信號激活過程。上述兩方面因素的協(xié)同作用維持了5-HT6受體的高組成性活性�；谝陨辖Y(jié)構(gòu)特征，汪勝研究組設(shè)計并篩選出5-HT6受體特異性結(jié)合的納米抗體-NB6A1，通過體外功能實驗驗證了其能顯著降低受體組成性活性，進(jìn)一步確認(rèn)了5-HT6受體組成性活性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，為后續(xù)探究GPCR組成性活性的理論機(jī)制提供了重要信息。 研究工作得到科技部、國家自然科學(xué)基金、中科院和上海市科學(xué)技術(shù)委員會等的資助，并獲得國家蛋白質(zhì)科學(xué)研究（上海）設(shè)施冷凍電鏡系統(tǒng)、數(shù)據(jù)庫與計算分析系統(tǒng)的支持。 作者：畢合生物 公眾號：畢合生物 畢合生物（提供服務(wù)內(nèi)容：分子生物學(xué)、免疫, 重組蛋白及ELISA相關(guān)、活性小分子化合物、高端化學(xué)、材料化學(xué)、細(xì)胞資源庫與培養(yǎng)相關(guān)、生命科學(xué)、天然產(chǎn)物 |
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