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腫瘤疫苗：或?qū)⒊蔀樾滦湍[瘤免疫療法，首款mRNA疫苗即將出線
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關(guān)鍵詞：腫瘤疫苗；研究進(jìn)展；mRNA疫苗 盡管癌癥治療已經(jīng)取得了很大進(jìn)展，人們依然談癌色變。據(jù)2021年世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的數(shù)據(jù)，2020年全球新發(fā)癌癥病例預(yù)計為1929萬例，全球癌癥死亡病例預(yù)計為996萬例。隨著人口老齡化，以及吸煙、飲酒、不健康飲食、缺乏運(yùn)動和空氣污染等多種危險因素，全球癌癥發(fā)病率、死亡率都在增加。 癌癥的治療給家庭、國家?guī)砭薮蟮慕?jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)德國海德堡大學(xué)/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院陳思邈教授等在JAMA Oncology期刊發(fā)表的題為《Estimates and Projections of the Global Economic Cost of 29 Cancers in 204 Countries and Territories From 2020 to 2050》的研究論文，2020年至2050年這30年，全世界將為癌癥花費(fèi)25.2萬億美元。 隨著對疾病研究的深入，以及生物技術(shù)的發(fā)展，目前癌癥治療取得了巨大的進(jìn)步，新型靶向療法、免疫療法、細(xì)胞療法不斷涌現(xiàn)。疫苗在癌癥預(yù)防、治療中占有重要地位，然而進(jìn)展相對較緩，不過腫瘤疫苗的研發(fā)從未終止。 腫瘤疫苗 腫瘤疫苗是利用腫瘤抗原，通過主動免疫方式誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性抗腫瘤效應(yīng),激發(fā)機(jī)體自身的免疫保護(hù)機(jī)制,達(dá)到腫瘤治療或預(yù)防復(fù)發(fā)的作用，屬于主動免疫治療范疇。腫瘤抗原通常被分為腫瘤特異性抗原（TSA）和腫瘤相關(guān)抗原（TAA），其中TSA包括病毒抗原和由非同義體細(xì)胞突變產(chǎn)生的新表位，TAA則包括組織特異性抗原和發(fā)育特異性抗原。 根據(jù)用途的不同，腫瘤疫苗可分為預(yù)防性腫瘤疫苗（如HPV疫苗）和治療性腫瘤疫苗（主要以腫瘤抗原為基礎(chǔ)，用于放化療或手術(shù)切除后的輔助治療）。而根據(jù)腫瘤抗原組分和性質(zhì)的不同，腫瘤疫苗可分為以細(xì)胞為載體的腫瘤疫苗、病毒疫苗、蛋白/多肽疫苗、核酸疫苗（DNA疫苗）、抗獨特型疫苗和異種疫苗等。 據(jù)不完全統(tǒng)計，目前全球已經(jīng)批準(zhǔn)了能預(yù)防肝癌的乙肝病毒（HBV）疫苗（中國70%左右肝癌和乙肝病毒相關(guān)）、預(yù)防宮頸癌的人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗（99%的宮頸癌和人乳頭瘤病毒相關(guān)），以及治療前列腺癌的疫苗Sipuleucel-T、治療肺癌的疫苗CIMAvax-EGF和Vaxira、治療頭頸鱗癌的疫苗CIMAher、治療皮膚癌的疫苗Heberferon和治療實體瘤的疫苗（如德國LANEX-DC和日本W(wǎng)T1肽抗原樹突細(xì)胞疫苗）。 Sipuleucel-T Sipuleucel-T是一種自體細(xì)胞來源的免疫治療藥，由自體樹突狀細(xì)胞（DCs）與融合蛋白PA2024在體外共孵化獲得（PA2024是一種由前列腺酸性磷酸酶（PAP）和粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)構(gòu)建的融合蛋白 (PAP-GM-CSF)，PAP-GM-CSF再與自身抗原呈遞細(xì)胞（PAC）共同培養(yǎng)，融合蛋白可分解成小肽呈現(xiàn)在PAC表面，提高對腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答能力）。2020年，Sipuleucel-T被FDA批準(zhǔn)用于治療無癥狀或癥狀輕微轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌。 CIMAvax-EGF CIMAvax-EGF主要由表皮生長因子（EGF）和一種叫P64K蛋白質(zhì)組成。CIMAvax-EGF可以激活人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生EGF抗體，抗體與身體內(nèi)的EGF結(jié)合迫使癌細(xì)胞接收不到EGF的信號，由于接受不到EGF信號，癌細(xì)胞就會感到饑餓，從而阻止癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。2011年，CIMAvax-EGF被批準(zhǔn)進(jìn)入古巴肺癌治療的臨床使用。 Vaxira Vaxira是二代疫苗，2012年在古巴上市。Vaxira主要成分包括Racotumomab和氫氧化鋁輔劑。Racotumomab是針對AcM P3的IGI同種型的單克隆抗體，它專門識別AcM P3單克隆抗體并抑制其與神經(jīng)節(jié)苷脂NeuGcGM3的結(jié)合（神經(jīng)節(jié)苷脂NeuGcGM3是一種特異性的腫瘤抗原，在不同類型的腫瘤細(xì)胞如非小細(xì)胞肺癌，乳腺癌和黑色素瘤中高表達(dá)）。 此外，目前全球還有多款在研腫瘤疫苗（詳見下表），其中多款已進(jìn)入III期臨床。在研腫瘤疫苗大多被開發(fā)用于實體瘤的治療。疫苗類型上，在研腫瘤疫苗包括肽疫苗、DC疫苗、DNA疫苗和mRNA疫苗等。企業(yè)上看，國內(nèi)外藥企均在積極布局。尤其是mRNA腫瘤疫苗領(lǐng)域，除了mRNA三大巨頭BioNTech、Moderna、CureVac等國外藥企，我國藥企，如斯微生物、新合生物、嘉晨西海等也在積極布局布局mRNA腫瘤疫苗領(lǐng)域。 值得一提的是，全球首款mRNA腫瘤新抗原疫苗即將出線，Moderna在其腫瘤新抗原mRNA疫苗mRNA-4157/V940于今年2月被FDA授予突破性療法認(rèn)證之后尋求其加速批準(zhǔn)。 全球部分在研腫瘤疫苗 資料來源：公開資料 NeuVax NeuVax是一種基于肽的癌癥免疫療法，是來源于HER2蛋白的一種免疫原性肽。NeuVax被用作一種疫苗，與免疫佐劑粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）聯(lián)合應(yīng)用時，被證實能夠引起強(qiáng)大的抗HER2免疫應(yīng)答。已公布的2期臨床試驗結(jié)果顯示：NeuVax可改善HER-2陽性乳腺癌患者的總生存率，且耐受性良好。NeuVax曾被FDA授予快速通道資格（FTD），用于治療接受標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理治療的HER2表達(dá)為低至中等水平（HER2 1+或2+）早期乳腺癌。目前，NeuVax正在進(jìn)行III期研究，評估NeuVax疫苗（NPS+粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子[GM-CSF]）聯(lián)合曲妥珠單抗、GM-CSF單藥療法作為維持療法，用于TNBC患者在接受標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理治療后進(jìn)行輔助治療。 Adagloxad simolenin Adagloxad simolenin是一種以腫瘤相關(guān)糖類抗原Globo H為作用靶點的主動免疫抗癌療法，由Globo H與載體蛋白KLH（鑰孔戚血藍(lán)蛋白）共價相連而成（Globo H是一種在乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌與卵巢癌等腫瘤表面大量表達(dá)的一種抗原）。Adagloxad simolenin與皂苷佐劑OBI-821聯(lián)合使用，可以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，進(jìn)而達(dá)到抗腫瘤的效果。2021年7月，Adagloxad Simolenin治療高危早期-Globo H-陽性的三陰性乳腺癌患者的隨機(jī)、開放、國際多中心3期研究GLORIA啟動。 GP2 GP2是一種多肽腫瘤疫苗，是HER2/neu衍生的短肽疫苗。HER2/neu是一種細(xì)胞表面受體蛋白，通常表達(dá)于HER2陽性乳腺癌及其他各種常見的惡性腫瘤中。2020年圣安東尼奧乳腺癌大會上公布的最新臨床試驗結(jié)果顯示：在5年的隨訪后，46例接受GP2+GM-CSF治療的HER2+患者的5年DFS發(fā)生率為100%，而接受GM-CSF治療的50例安慰劑患者的5年DFS（無病生存期）發(fā)生率為89.4%，GP2將5年生存率提高了近11%。 DCVax-L DCVax-L是一種完全個性化的免疫療法，由患者自身腫瘤樣本中的樹突細(xì)胞和抗原（生物標(biāo)記物）制成。2022年11月，Northwest Biotherapeutics宣布其自體腫瘤裂解液樹突狀細(xì)胞疫苗DCVax-L在新診斷和復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腦癌患者中，中位生存期和生存率均延長，達(dá)到具有統(tǒng)計學(xué)意義的主要和次要終點。 VGX-3100 VGX-3100是東方略與Inovio Pharmaceuticals合作研發(fā)的一款DNA免疫治療產(chǎn)品，用于治療由人類HPV導(dǎo)致的癌前病變。2021年3月，Inovio Pharmaceuticals宣布VGX-3100與器械CELLECTRATM 5PSP聯(lián)合治療HPV-16/18相關(guān)宮頸高度鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）的III期臨床試驗（REVEAL 1）取得積極結(jié)果，在全部可評估受試者中，達(dá)到臨床療效的主要終點和所有次要終點。 mRNA-4157/V940 mRNA-4157/V940是一種基于mRNA的新型研究性個性化癌癥疫苗，所包含的編碼由多達(dá)34種新抗原的單一合成mRNA分子組成。該疫苗是根據(jù)每位患者腫瘤獨特的DNA序列突變特征設(shè)計制成，當(dāng)疫苗被注入患者體內(nèi)后，會促使患者體內(nèi)產(chǎn)生特定的T細(xì)胞抗腫瘤反應(yīng)。已公布mRNA-4157/V940聯(lián)合Keytruda治療III/IV期黑色素瘤的2b期臨床試驗 KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201結(jié)果顯示：與Keytruda單藥治療相比，mRNA-4157/V940聯(lián)合Keytruda治療組使患者的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低44%，符合試驗的無復(fù)發(fā)生存期（RFS）的主要終點。2023年2月，F(xiàn)DA基于該試驗數(shù)據(jù)授予mRNA-4157/V940突破性療法認(rèn)證，聯(lián)合Keytruda輔助治療高危黑色素瘤。 BNT111 BNT111是基于BioNTech完全擁有的FixVac平臺的開發(fā)的腫瘤疫苗，該平臺利用mRNA編碼的腫瘤相關(guān)抗原的固定組合，旨在觸發(fā)針對癌癥的強(qiáng)大而精確的免疫反應(yīng)。已發(fā)表的BNT111治療晚期黑色素瘤的I期臨床試驗結(jié)果顯示：BNT111可誘導(dǎo)新穎的抗原特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答，并增強(qiáng)針對所編碼的黑色素瘤相關(guān)抗原（NY-ESO-1、MAGE-A3、酪氨酸酶、TPTE）預(yù)先存在的免疫應(yīng)答，這4種抗原在90%以上的皮膚黑色素瘤中表達(dá)，顯示出了良好的安全性和初步抗腫瘤效果。2021年11月，BNT111被FDA授予快速通道資格。目前，BNT111已進(jìn)入II期臨床，聯(lián)和Libtayo（cemiplimab）治療抗PD-1療法難治性/復(fù)發(fā)性不可切除III期或IV期黑色素瘤。 BNT113 BNT-113是一款使用脂質(zhì)體包裹的mRNA疫苗，編碼HPV-16衍生的E6和E7修飾序列，針對HPV16+癌癥。已公布的BNT113聯(lián)合Keytruda一線治療不可切除復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的初步安全數(shù)據(jù)顯示：截至2022年7月5日，在接受治療的15例患者中，12例已完成安全磨合。安全磨合中的所有患者均有≥1次AE，最常見的是發(fā)熱（8例）和寒戰(zhàn)（6例）。 BNT122 BNT122是利用BioNTech的iNeST技術(shù)平臺研發(fā)的個體化新抗原mRNA疫苗，利用該平臺設(shè)計的疫苗含有未經(jīng)修飾的、優(yōu)化后的mRNA，能夠編碼多達(dá)20種不同的特異性新抗原。2022 ASCO大會上公布的I期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示：BNT122聯(lián)合PD-L1抑制劑atezolizumab和化療在接受手術(shù)切除的胰腺癌患者中展現(xiàn)出良好的療效和安全性。 BNT116 BNT116是基于BioNTech的FixVac技術(shù)平臺開發(fā)的癌癥疫苗。它表達(dá)一組在NSCLC中經(jīng)常表達(dá)的共享腫瘤相關(guān)抗原。這些通過mRNA表達(dá)的抗原可以激發(fā)強(qiáng)力和精準(zhǔn)的先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。 CV-8102 CV-8102是一款基于RNA的單鏈非編碼TLR-7/8和RIG-1激動劑，早在2017年就已開展了I期臨床研究，用于晚期黑色素瘤、皮膚鱗狀細(xì)胞癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌或腺樣囊性癌患者的治療。 JCXH-211 JCXH-211是一款具有差異化優(yōu)勢的自復(fù)制型mRNA產(chǎn)品，可在體內(nèi)長效表達(dá)IL-12，潛在適用于多種實體瘤的治療。結(jié)合嘉晨西海自主開發(fā)的脂質(zhì)納米顆粒遞送載體及特有的自復(fù)制mRNA技術(shù)平臺，JCXH-211在臨床前研究的多個小鼠和PDX疾病模型中都表現(xiàn)出了優(yōu)異的腫瘤清除效力，優(yōu)于采用傳統(tǒng)非復(fù)制mRNA的類似研究藥物。數(shù)據(jù)顯示，JCXH-211在小鼠模型中能有效殺傷腫瘤細(xì)胞，消除遠(yuǎn)端瘤，并預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。這一優(yōu)異的腫瘤清除效果來源于RNA復(fù)制子引發(fā)的強(qiáng)烈的抗病毒免疫反應(yīng)以及IL-12激活的強(qiáng)效抗腫瘤免疫反應(yīng)。安全性方面，依托嘉晨西海優(yōu)化設(shè)計的自復(fù)制RNA構(gòu)建以及成熟的CMC工藝平臺，JCXH-211在綜合GLP毒理學(xué)研究中顯示出了近乎完美的安全性。而JCXH-212是一款腫瘤新抗原mRNA疫苗。 EB病毒mRNA疫苗 威斯津生物的EB病毒mRNA疫苗由其聯(lián)合創(chuàng)始人宋相容教授牽頭研發(fā)，歷時長達(dá)5年。動物試驗研究顯示，該mRNA疫苗可顯著抑制針EBV陽性腫瘤細(xì)胞的生長，安全性較好。2023年2月，威斯津生物在全球首次啟動治療EBV病毒相關(guān)惡性腫瘤的mRNA疫苗藥物的注冊臨床試驗。 靶向Survivin DC細(xì)胞注射液 啟辰生生物靶向Survivin DC細(xì)胞注射液是將抗原mRNA負(fù)載的樹突狀細(xì)胞（DC），分別通過皮內(nèi)注射和靜脈回輸?shù)姆绞浇o予患者，誘導(dǎo)抗原特異的CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞，為原發(fā)性腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者術(shù)后清除腫瘤殘余細(xì)胞，防止復(fù)發(fā)，延長生存期，實現(xiàn)長期抗腫瘤效果提供全新的治療手段。前期非臨床研究和研究者發(fā)起的探索性臨床試驗數(shù)據(jù)已經(jīng)表明，該mRNA-DC疫苗可誘導(dǎo)出抗Survivin特異性腫瘤免疫反應(yīng)，安全性良好，有效性顯著，試驗患者的總生存期顯著延長。2023年1月，啟辰生生物靶向Survivin DC細(xì)胞注射液獲批臨床，成為全球首個獲批開展臨床試驗的靶向Survivin的mRNA-DC腫瘤治療性疫苗產(chǎn)品。 CUD002 CUD002是中國首款基于腫瘤新生抗原的mRNA編輯DC腫瘤治療性疫苗，根據(jù)患者獨特的突變信息定制設(shè)計并制造，能激發(fā)患者自身免疫系統(tǒng)識別卵巢癌抗原，產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)并殺傷腫瘤細(xì)胞。2022年8月，CUD002注射液的IND正式獲CDE受理。 XH101 XH101是新合生物研發(fā)的靶向胃癌公共新抗原的治療性mRNA腫瘤疫苗，該靶點為全球首創(chuàng)靶點。該公共新抗原是新合生物通過獨家研發(fā)的腫瘤新抗原預(yù)測算法平臺、免疫原性Elispot驗證平臺及細(xì)胞殺傷平臺，從大量胃癌患者中篩選、預(yù)測、驗證出的一段免疫原性強(qiáng)、覆蓋度廣的腫瘤公共新抗原序列。與傳統(tǒng)藥物相比，該疫苗具有更強(qiáng)的免疫原性，可誘發(fā)人體天然的免疫反應(yīng)，不僅可以縮短疫苗制備周期，降低患者的治療成本，還可以在患者體內(nèi)產(chǎn)生持久有效的免疫記憶，為腫瘤防復(fù)發(fā)、防轉(zhuǎn)移提供可能。同時，XH101對晚期腫瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤，還可起到有效抑制作用。臨床前研究數(shù)據(jù)顯示XH101能夠有效激發(fā)患者的T細(xì)胞免疫應(yīng)答及腫瘤細(xì)胞殺傷效應(yīng)，具有顯著的臨床治療潛力。 近年來全球藥企圍繞腫瘤疫苗達(dá)成多項合作 01 2014年9月，勃林格殷格翰與CureVac公司宣布達(dá)成一項排他性全球授權(quán)和研發(fā)合作協(xié)議，獲得后者在研腫瘤治療性疫苗CV9202的全球獨家研發(fā)和商業(yè)化的權(quán)利。 02 2016年9月，BioNTech公司已與羅氏旗下Genentech簽訂全球合作協(xié)議，共同開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化基于信使RNA的個性化腫瘤疫苗。據(jù)協(xié)議，基因泰克將支付BioNtech 3.1億美元的預(yù)付款和近期里程金。 03 2017年10月，CureVac與禮來聯(lián)手共同開發(fā)多達(dá)5款癌癥疫苗產(chǎn)品，合作總額逾18億美元。 04 2019年11月，復(fù)星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)與MimiVax公司達(dá)成授權(quán)合作，在中國大陸、香港及澳門地區(qū)獨家臨床開發(fā)和商業(yè)化SurVaxM，授權(quán)的適應(yīng)癥為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤以及其他腫瘤和非腫瘤疾病。 05 2021年9月，臻和生物與依莫納達(dá)成戰(zhàn)略合作，共同開發(fā)基于mRNA技術(shù)平臺的個體化新抗原腫瘤疫苗。 06 2022年3月，BioNTech宣布擴(kuò)展與再生元的戰(zhàn)略研發(fā)合作，將聯(lián)合推動BNT116與PD-1抑制劑Libtayo（cemiplimab）聯(lián)用的臨床試驗，用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。 07 2022年5月，CureVac與myNEO達(dá)成合作，通過確定特定的癌癥抗原開發(fā)用于癌癥疫苗的新型mRNA免疫療法。 08 2022年10月，新合生物與信達(dá)生物達(dá)成合作協(xié)議，就個性化新抗原疫苗與信迪利單抗聯(lián)合治療腫瘤開展了臨床研究。 09 2022年10月，默沙東和Moderna根據(jù)現(xiàn)有合作和許可協(xié)議的條款，默沙東行使選擇權(quán)，與Moderna共同開發(fā)和商業(yè)化mRNA-4157/V940。 10 2023年1月，德國公司BioNTech宣布與英國政府合作，一同測試用于治療癌癥和其他疾病的mRNA疫苗技術(shù)。 11 2023年1月，GreenLight生物科學(xué)公司和EpiVax Therapeutics簽署獨家合作協(xié)議，共同開發(fā)和商業(yè)化個性化mRNA癌癥的候選疫苗。 12 2023年1月，啟辰生生物與華潤生物簽訂戰(zhàn)略合作協(xié)議，合作開發(fā)治療腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的mRNA疫苗。 13 2023年3月，康寧杰瑞與斯微生物建立戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系，重點開展腫瘤領(lǐng)域雙特異性抗體藥物及mRNA疫苗藥物的臨床研發(fā)合作。 總結(jié) 疫苗被譽(yù)為20世紀(jì)最偉大的科學(xué)進(jìn)步之一，然而目前大多疫苗被應(yīng)用于傳染性疾病的預(yù)防。隨著腫瘤發(fā)病率的增加，疫苗也逐漸被開發(fā)用于腫瘤的預(yù)防和治療。從目前研發(fā)狀況來看，腫瘤疫苗有望成為一種新型的腫瘤免疫療法。而且，隨著高通量基因測序和生物信息學(xué)分析技術(shù)的快速發(fā)展，新抗原不斷被篩選和鑒定，個性化癌癥疫苗也將成為腫瘤疫苗研發(fā)的新方向。從疫苗類型上看，隨著mRNA新冠疫苗的成功，mRNA腫瘤疫苗研發(fā)進(jìn)展迅速。據(jù)Nature Review的綜述預(yù)測，2035年全球mRNA預(yù)防性疫苗市場規(guī)模將達(dá)到120-150億美元，個性化腫瘤疫苗市場規(guī)模約為70-100億美元，蛋白替代療法等市場規(guī)模約40-50億美元，對應(yīng)mRNA在治療和預(yù)防領(lǐng)域總市場空間約230-300億美元。 查看完整版文章可關(guān)注【藥渡Daily】公眾號，了解最新醫(yī)藥進(jìn)展 文章原創(chuàng)作者：憶 |
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[考研] 299求調(diào)劑 +5 | kkcoco25 2026-03-02 | 9/450 |
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[考研] 324求調(diào)劑 +4 | wxz2 2026-03-03 | 5/250 |
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[考研] 【2026 碩士調(diào)劑】課題組 招收調(diào)劑生 +3 | 考研版棒棒 2026-03-02 | 5/250 |
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[考研] 298求調(diào)劑 +10 | 人間唯你是清歡 2026-02-28 | 14/700 |
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[考研] 材料284求調(diào)劑，一志愿鄭州大學(xué)英一數(shù)二專碩 +15 | 想上岸的土撥鼠 2026-02-28 | 15/750 |
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[考研] 材料學(xué)調(diào)劑 +10 | 提神豆沙包 2026-02-28 | 12/600 |
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[考研] 290求調(diào)劑 +9 | 材料專碩調(diào)劑； 2026-02-28 | 11/550 |
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[考研] 295復(fù)試調(diào)劑 +3 | 簡木ChuFront 2026-03-01 | 3/150 |
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[論文投稿]
求助coordination chemistry reviews 的寫作模板
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ljplijiapeng 2026-02-27 | 4/200 |
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