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28968058wj新蟲 (小有名氣)
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動(dòng)物模型 | 研究免疫性肝損傷，從動(dòng)物造模、到驗(yàn)證和應(yīng)用，看這篇就夠了
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肝臟作為人體最大的實(shí)體性器官，擁有門靜脈和肝動(dòng)脈雙重供血系統(tǒng)，長(zhǎng)期暴露于腸道吸收而來的潛在病原體、食物性抗原、內(nèi)毒素及循環(huán)系統(tǒng)中的藥物代謝產(chǎn)物、腫瘤細(xì)胞等，建立了復(fù)雜的局部免疫系統(tǒng)，維持肝臟及機(jī)體內(nèi)環(huán)境的免疫穩(wěn)態(tài)。在肝臟免疫病理反應(yīng)過程中，大量固有免疫應(yīng)答細(xì)胞，如約占肝臟非實(shí)質(zhì)細(xì)胞20%的庫普弗細(xì)胞（KCs）及約占肝內(nèi)淋巴細(xì)胞60%的自然殺傷（NK）cells和自然殺傷T（NKT）cells等在內(nèi)源性或外源性抗原的刺激下最先被激活，并分泌大量細(xì)胞因子（IFN－γ、TNF－α、IL-1等），非特異性引起肝細(xì)胞及組織損傷，同時(shí)將抗原提呈給Ｔ淋巴細(xì)胞，后者進(jìn)一步活化為CD8+和CD4+T細(xì)胞，而且B淋巴細(xì)胞得以活化、增殖，產(chǎn)生特異性抗體，通過溶細(xì)胞或在一系列的細(xì)胞因子及補(bǔ)體介導(dǎo)下，清除異體抗原感染的肝細(xì)胞或自身“抗原”成分，引起肝臟局部或全身免疫炎癥反應(yīng)，并啟動(dòng)細(xì)胞凋亡，最終直接或間接引起肝實(shí)質(zhì)的損傷。因此，建立理想的免疫性肝損傷動(dòng)物模型是研究各種免疫性肝損傷機(jī)制的必要條件之一。動(dòng)物的選擇選用免疫反應(yīng)強(qiáng)烈或免疫功能缺陷的近交系或突變系小鼠，如BALB/c、C57BL/6、B6等品系，也選用Wistar大鼠或SD大鼠作為模型動(dòng)物。造模方法一刀豆蛋白（Concanavalin A，ConA）誘導(dǎo)的肝損傷模型造模方法：選取10-14周齡的C57BL/6品系小鼠，尾靜脈注射15mg/kg的ConA誘發(fā)肝損傷。模型驗(yàn)證：給藥3h后IFN－γ、TNF－α、IL-4和IL-6等促炎相關(guān)細(xì)胞因子的水平顯著升高，9h后血清ALT和AST明顯升高，同時(shí)伴大面積的肝內(nèi)炎癥反應(yīng)及壞死。模型優(yōu)點(diǎn)與用途：該模型制備過程簡(jiǎn)單、快速，且損傷具有肝臟特異性，已經(jīng)成為當(dāng)前自身免疫性肝炎的經(jīng)典動(dòng)物模型。二異種血清誘導(dǎo)的肝損傷模型造模方法：選取雄性Wistar大鼠（體重110～120g）皮下多點(diǎn)注射人血清白蛋白（共4次，分別間隔14d、10d、10d），10d后再腹腔注射人血清白蛋白（每周2次，共8周，劑量從5mg逐漸增至20mg），成功制備免疫性肝纖維化模型，且纖維化形成率為100%，持續(xù)時(shí)間120d以上。模型優(yōu)點(diǎn)與用途：該模型制備簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)，模型穩(wěn)定，為各種慢性免疫性肝損傷相關(guān)疾病的研究提供了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型。三死菌聯(lián)合LPS誘導(dǎo)的肝損傷模型造模方法：選取6-7周齡的雄性BALB/c品系小鼠，首先將丙酸桿菌死菌體1mg經(jīng)尾靜脈注入其體內(nèi)，7天后再將LPS 10ug經(jīng)尾靜脈注入小鼠體內(nèi)。模型驗(yàn)證：12小時(shí)后血清ALT、AST明顯升高，同時(shí)組織學(xué)檢查示肝小葉內(nèi)大量單核吞噬細(xì)胞浸潤并出現(xiàn)大片肝壞死，但24小時(shí)后83%的小鼠死亡。模型優(yōu)缺點(diǎn)與用途：該模型制備簡(jiǎn)單，適用于人體各種重癥肝炎的相關(guān)免疫病理研究，但死亡率較高。四聚肌苷酸胞苷酸（polyinosinic polycytidylic acid，Poly I:C）誘導(dǎo)的肝損傷模型造模方法：選取6-8周齡的B6（H-2b）和BALB/c品系小鼠，分別予以腹腔注射7.5?g/g和20?g/g的Poly I:C。模型驗(yàn)證：B6和BALB/c小鼠注射不同的劑量的Poly I:C后，血清ALT和AST在18-24h時(shí)明顯升高，同時(shí)肝臟內(nèi)-NK細(xì)胞（B6小鼠）的比重由正常的12%-20%升高至33%-40%，并伴見肝臟內(nèi)發(fā)生明顯的炎癥反應(yīng)和點(diǎn)狀壞死。模型優(yōu)缺點(diǎn)與用途：該模型制備過程簡(jiǎn)單，適用于觀察、研究NK細(xì)胞及干擾素（I型）介導(dǎo)的相關(guān)肝損傷疾病。五經(jīng)基因工程改造的肝損傷模型目前有多個(gè)基因工程改造的肝損傷模型。比如： 總結(jié)因免疫損傷機(jī)制和疾病的復(fù)雜性以及人和動(dòng)物的種屬差別，當(dāng)前單一的動(dòng)物模型尚未能完全模擬人體肝損傷的免疫病理的過程。故今后免疫性肝損傷的動(dòng)物模型的建立，一方面需要從人體肝損傷的具體的免疫病理機(jī)制出發(fā)，深入探討各種肝臟疾病及動(dòng)物模型的發(fā)病機(jī)制，從而建立與人體發(fā)病機(jī)制盡可能相似的具有階段性和靶點(diǎn)性質(zhì)的動(dòng)物模型；另一方面，應(yīng)從人體疾病的整體病理過程出發(fā)，系統(tǒng)研究在免疫系統(tǒng)介導(dǎo)下的疾病發(fā)生、發(fā)展過程，進(jìn)而建立符合疾病發(fā)展整體過程的復(fù)合動(dòng)物模型，而且同時(shí)要考慮到模型的易獲得性、重現(xiàn)性及經(jīng)濟(jì)成本。 發(fā)自小木蟲IOS客戶端 |
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