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CDE發(fā)布《化學(xué)合成多肽藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的通告
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目錄 一、前言 二、原料藥制備工藝 （一）合成工藝的選擇 （二）物料及控制 （三）生產(chǎn)工藝 1、工藝描述 2、反應(yīng)終點(diǎn)控制 3、中間體控制 三、結(jié)構(gòu)確證 四、制劑處方工藝 （一）劑型的選擇 （二）處方篩選及工藝開發(fā) （三）工藝描述及中間體控制 五、質(zhì)量研究與控制 （一）原料藥的質(zhì)量研究 1、鑒別 2、氨基酸比值 3、雜質(zhì) 4、含量測定 （二）制劑的質(zhì)量研究 六、穩(wěn)定性研究 七、參考文獻(xiàn) 前言 多肽是由多個(gè)氨基酸通過酰胺鍵相連形成的化合物，可通過基因重組表達(dá)、生物提取、化學(xué)合成等方法制備。 化學(xué)合成多肽藥物在制備方法、結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量研究等方面均存在自身特性，不能簡單的將其歸屬于小分子化學(xué)藥物或生物制品。同時(shí)，許多國內(nèi)外指導(dǎo)性文件均明確不涵蓋多肽類藥物。本指導(dǎo)原則在2007年版《合成多肽藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的基礎(chǔ)上，對合成多肽藥物藥學(xué)研究方面所涉及的特殊問題進(jìn)行分析，結(jié)合國內(nèi)外對多肽藥物研究和評價(jià)的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，提出化學(xué)合成多肽藥物藥學(xué)研究的一般性技術(shù)要求，供業(yè)界參考執(zhí)行。 本指導(dǎo)原則的起草是基于對多肽藥物的當(dāng)前認(rèn)知，隨著多肽藥物研究技術(shù)的提高和相關(guān)法規(guī)的完善，本指導(dǎo)原則將不斷修訂。本指導(dǎo)原則僅適用于采用化學(xué)合成法制備的多肽藥物。 二 原料藥制備工藝 （一）合成工藝的選擇 根據(jù)反應(yīng)載體不同，多肽原料藥的合成工藝主要包括液相合成法和固相合成法。根據(jù)肽鍵形成的順序，多肽原料藥的合成工藝主要包括線性合成法和片段縮合合成法。在合成工藝選擇時(shí)應(yīng)結(jié)合目標(biāo)肽鏈的長短和氨基酸特性綜合考慮。需要注意的是，在多肽合成過程中會(huì)產(chǎn)生一些與目標(biāo)肽鏈結(jié)構(gòu)類似的雜質(zhì)，如缺失肽、插入肽、錯(cuò)結(jié)肽和差向肽等，諸如此類雜質(zhì)的產(chǎn)生和蓄積會(huì)增加多肽成品提純的難度，合成工藝選擇時(shí)應(yīng)避免或減少此類肽相關(guān)雜質(zhì)的產(chǎn)生。 以固相合成工藝為例，在工藝開發(fā)時(shí)應(yīng)關(guān)注氨基酸保護(hù)/脫保護(hù)策略、縮合劑選擇依據(jù)、樹脂選擇依據(jù)、氨基酸偶聯(lián)、裂解、純化、肽鏈修飾和富集凍干等研究內(nèi)容。對于多肽純化方法的選擇，需要綜合考慮肽鏈長短、極性和荷電性以及粗品純度等因素，對純化前后樣品進(jìn)行質(zhì)量對比研究，證明擬采用的純化方式可有效起到提純效果。在開發(fā)凍干工藝時(shí)需充分考慮凍干條件的合理性，提供詳細(xì)的凍干工藝參數(shù)，并對凍干前后樣品進(jìn)行質(zhì)量對比研究。過濾等工藝中若存在極端pH值或有機(jī)溶劑條件，還需考慮進(jìn)行必要的濾膜相容性研究。 （二）物料及控制 根據(jù)ICH Q11及其問答文件等相關(guān)要求，在多肽原料藥的合成工藝中，保護(hù)氨基酸或肽段的質(zhì)量狀況直接影響多肽藥物質(zhì)量，應(yīng)定義為起始物料。 保護(hù)氨基酸的質(zhì)量控制項(xiàng)目一般應(yīng)包括性狀、、有關(guān)物質(zhì)、手性異構(gòu)體、殘留溶劑、含量測定等。由于保護(hù)氨基酸中的雜質(zhì)可能伴隨化學(xué)反應(yīng)而發(fā)生雜質(zhì)傳遞和轉(zhuǎn)化，繼而增加多肽藥物的提純難度，應(yīng)增加必要的雜質(zhì)研究，同時(shí)制定合理的控制限度。應(yīng)結(jié)合保護(hù)氨基酸的合成工藝確定雜質(zhì)譜組成，以Fmoc保護(hù)氨基酸為例，常見的雜質(zhì)包括保護(hù)不完全氨基酸、手性異構(gòu)體、同分異構(gòu)體、二肽衍生物、β-丙氨酸雜質(zhì)等（如表1）。應(yīng)開發(fā)出能有效檢出各潛在雜質(zhì)的分析方法，并對分析方法進(jìn)行必要的方法學(xué)驗(yàn)證，充分證明所采用方法的可行性。保護(hù)氨基酸合成過程中如果使用了某些溶劑，如乙酸乙酯、乙酸等，需要對其殘留進(jìn)行合理控制，以避免在后續(xù)偶聯(lián)反應(yīng)中出現(xiàn)“封端”現(xiàn)象。 圖片 片段縮合合成法中，采用肽段作為起始物料，應(yīng)提供肽段的合成工藝及必要的結(jié)構(gòu)確證資料，應(yīng)結(jié)合多肽終產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定肽段的質(zhì)控項(xiàng)目，如鑒別、純度和含量測定等。肽段有關(guān)物質(zhì)考察應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注可能引入到終產(chǎn)品中的其他短肽殘留情況，建立相應(yīng)的雜質(zhì)控制策略，并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。同時(shí)，也應(yīng)該提供研究資料明確肽段的儲(chǔ)存條件和時(shí)限。 固相合成中，樹脂作為必需物料，其質(zhì)量可直接影響多肽藥物質(zhì)量，應(yīng)提供樹脂的來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)報(bào)告，并對樹脂的摩爾取代系數(shù)、所用合成條件下的膨脹系數(shù)和穩(wěn)定性情況等予以說明。由于缺乏有效的表征手段和針對性的質(zhì)控方法，不推薦與肽鏈C端氨基酸相連的樹脂作為起始物料。 （三）生產(chǎn)工藝 1、工藝描述 應(yīng)提供詳細(xì)的工藝描述，以代表性批次，如注冊批、工藝驗(yàn)證批為例，按照工藝流程詳細(xì)描述各步工藝操作，包括反應(yīng)試劑、投料量、反應(yīng)條件、過程控制等。如果純化方法使用制備型液相色譜儀，應(yīng)提供載樣量、洗脫程序、收集范圍以及各洗脫液的處理方式等。 2、反應(yīng)終點(diǎn)控制 液相合成反應(yīng)終點(diǎn)一般可采用色譜法（如TLC法、HPLC法）監(jiān)測；固相合成反應(yīng)的終點(diǎn)可采用茚三酮法、三硝基苯磺酸法和四氯苯醌法等監(jiān)測；二硫鍵連接的反應(yīng)終點(diǎn)可采用Ellman試驗(yàn)或HPLC法監(jiān)測。除上述方法外，其他合適的方法也可以使用。監(jiān)測方法應(yīng)確保方法靈敏度符合檢測要求。需要注意的是，有些情況下單獨(dú)一種監(jiān)測方法的檢測靈敏度可能不夠，可采用多種手段進(jìn)行監(jiān)測。 3、中間體控制 對于液相合成，應(yīng)參照《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》對中間體的質(zhì)量進(jìn)行控制，特別要對縮合片段制訂合理的質(zhì)量控制措施（例如分子量、有關(guān)物質(zhì)和含量等）。 對于固相合成，在氨基酸偶聯(lián)過程中，因肽鏈未與樹脂裂解，缺少有效的中控手段，對肽鏈從樹脂切割后的中間體應(yīng)建立合理的控制措施。在綜合分析后續(xù)純化和凍干等步驟雜質(zhì)譜變化情況的基礎(chǔ)上，制定合理的中間體質(zhì)控限度。 三 結(jié)構(gòu)確證 多肽分子由多種氨基酸組成，通常分子量較大，通過小分子化學(xué)藥物結(jié)構(gòu)研究常用的一些方法（例如紫外光譜、紅外光譜、核磁共振波譜等）來解析多肽的結(jié)構(gòu)存在一定的困難。可采用適當(dāng)?shù)姆椒ù_證多肽藥物一級結(jié)構(gòu)（即氨基酸序列及其修飾情況），并酌情采用其他方法確證其高級結(jié)構(gòu)。 多肽原料藥的一級結(jié)構(gòu)確證中，應(yīng)明確各氨基酸的連接順序。對于具有氨基酸側(cè)鏈修飾的多肽以及存在兩個(gè)以上分子內(nèi)環(huán)（如二硫鍵、酰胺鍵等）的環(huán)肽，應(yīng)明確具體修飾位點(diǎn)、修飾物結(jié)構(gòu)以及每個(gè)內(nèi)環(huán)鍵的具體連接位點(diǎn)。氨基酸序列分析可采用多級質(zhì)譜聯(lián)用（MS-MS）、Edman降解等方法。 多肽藥物的高級結(jié)構(gòu)一般包括二級結(jié)構(gòu)（如螺旋、折疊、轉(zhuǎn)角等）和三級結(jié)構(gòu)，且與肽鏈所處的溶液環(huán)境密切相關(guān)�？上韧ㄟ^文獻(xiàn)資料等論述說明是否存在高級結(jié)構(gòu)，如存在，應(yīng)結(jié)合藥物制劑進(jìn)行綜合考察。對于具有一定高級結(jié)構(gòu)才能發(fā)揮其生物活性或緩釋作用的多肽創(chuàng)新藥物，應(yīng)分析其高級結(jié)構(gòu)對體內(nèi)生物活性的影響。對于多肽仿制制劑，應(yīng)具有與參比制劑一致的高級結(jié)構(gòu)。具體的研究方法例如：圓二色譜（CD）、傅里葉變換紅外光譜（FTIR）、拉曼光譜、核磁共振波譜（NMR）、晶體X-射線衍射（XRD）、分析超速離心（AUC）、場流分離（FFF）、熒光光譜等。同時(shí)，可結(jié)合多肽藥物的體內(nèi)/體外生物活性研究結(jié)果，佐證其高級結(jié)構(gòu)。 四 制劑處方工藝 化學(xué)合成多肽藥物制劑研究應(yīng)遵循小分子化學(xué)藥物的一般規(guī)律，可參照《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)技術(shù)要求》等開展相應(yīng)研究。同時(shí)，需關(guān)注多肽藥物的特殊性，如理化性質(zhì)和穩(wěn)定性等。 （一）劑型的選擇 與小分子化學(xué)藥物相比，多肽藥物多具有穩(wěn)定性差、易酶解、脂溶性差等特點(diǎn)，化學(xué)合成多肽藥物通常選擇注射途徑給藥。近年來，隨著多肽藥物研發(fā)的深入和制劑技術(shù)的進(jìn)步，多肽藥物劑型選擇的范圍逐步擴(kuò)大，鼓勵(lì)根據(jù)臨床使用需要，開發(fā)臨床需求廣泛、順應(yīng)性好的劑型，如長效制劑、口服制劑、吸入制劑等。 （二）處方篩選及工藝開發(fā) 在進(jìn)行多肽藥物的制劑研究時(shí)，需要充分了解原料藥的理化性質(zhì)，如溶解度、pH值、pI、比旋度、高級結(jié)構(gòu)、水分、油/水分配系數(shù)等，應(yīng)關(guān)注原料藥在不同pH值、離子強(qiáng)度、光、熱、濕、氧化等條件下的穩(wěn)定性情況。結(jié)合擬開發(fā)藥物的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，有針對性地進(jìn)行研究。在整個(gè)處方工藝開發(fā)過程中需關(guān)注多肽藥物的化學(xué)和物理穩(wěn)定性。 處方篩選時(shí)，可根據(jù)原料藥性質(zhì)和劑型特點(diǎn)進(jìn)行輔料選擇，應(yīng)有利于提高多肽藥物的穩(wěn)定性，避免輔料與原料藥的不良相互作用，同時(shí)應(yīng)盡量減少不必要輔料的使用。關(guān)注輔料是否會(huì)引起多肽藥物的雜質(zhì)譜和/或高級結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，從而影響藥物的安全性。例如，某些輔料中的醛基可能與肽鏈中的氨基發(fā)生反應(yīng)；某些輔料可能引起體系的pH值、離子強(qiáng)度等發(fā)生變化，從而導(dǎo)致降解雜質(zhì)增加、高級結(jié)構(gòu)變化等。 工藝開發(fā)時(shí)，應(yīng)充分了解引起多肽藥物不穩(wěn)定的因素，在擬定生產(chǎn)工藝中應(yīng)盡量避免多肽藥物長期或短期處于不穩(wěn)定條件下。表2列出了制劑工藝開發(fā)中部分需要考慮的不穩(wěn)定因素。例如，配液過程中使用pH調(diào)節(jié)劑，可能會(huì)導(dǎo)致局部pH值過高/過低，進(jìn)而引起多肽藥物降解等問題；對于主藥含量較低的多肽藥物制劑，應(yīng)關(guān)注容器、濾膜等的吸附情況；粉針劑的凍干過程可能存在緩沖劑結(jié)晶、pH值移位、穩(wěn)定劑形態(tài)改變、高級結(jié)構(gòu)改變等問題；多肽藥物多具有引濕性，應(yīng)關(guān)注輔料中的水分、生產(chǎn)過程的濕度控制等；注射使用的多肽藥物，應(yīng)關(guān)注無菌保障水平等。 圖片 （三）工藝描述及中間體控制 工藝描述中應(yīng)結(jié)合工藝開發(fā)時(shí)確定的關(guān)鍵生產(chǎn)步驟，提供工藝操作細(xì)節(jié)，以保證制劑的批內(nèi)和批間質(zhì)量一致性。 結(jié)合藥物生產(chǎn)過程，制定必要的中間體控制措施，建立合理的控制限度，以保證生產(chǎn)可持續(xù)進(jìn)行。多肽藥物多為注射劑，需對生物負(fù)載進(jìn)行常規(guī)中控監(jiān)測，對中間體存放條件和時(shí)限進(jìn)行研究。 五 質(zhì)量研究與控制 （一）原料藥的質(zhì)量研究 合成多肽原料藥的質(zhì)量研究除參考小分子化學(xué)藥物的研究思路進(jìn)行常規(guī)項(xiàng)目的研究外，還應(yīng)根據(jù)合成多肽的制備工藝、結(jié)構(gòu)和理化特性等增加一些特定的考察項(xiàng)目，例如氨基酸組成分析、反離子含量等。表3列舉了合成多肽原料藥的質(zhì)控項(xiàng)目作為參考，僅作為示例展示，并不代表全部情況，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性擬定具體考察項(xiàng)目。 圖片 圖片 1、鑒別 多肽藥物的鑒別方法應(yīng)具有專屬性，通常采用反相高效液相色譜（RP-HPLC）和質(zhì)譜法（MS）。此外，還可考慮使用氨基酸組成分析（AAA）、肽圖分析或核磁共振波譜（NMR）等不同原理的鑒別方法進(jìn)行正交確認(rèn)。 2、氨基酸比值 氨基酸分析數(shù)據(jù)可用于計(jì)算多肽藥物的氨基酸比值。氨基酸分析的水解方法可參考相關(guān)技術(shù)指南進(jìn)行。通常選擇在水解處理中穩(wěn)定的氨基酸用于多肽的定量研究，此類氨基酸主要有門冬氨酸、谷氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、賴氨酸和精氨酸。可根據(jù)多肽藥物的氨基酸序列及不同氨基酸測定方法調(diào)整用于定量研究的氨基酸種類。需明確氨基酸比值水解方法和計(jì)算方法，同時(shí)，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的分析方法驗(yàn)證工作，證明方法的適用性。 3、雜質(zhì) 根據(jù)化學(xué)合成多肽藥物的雜質(zhì)特點(diǎn)，可將其分為肽相關(guān)雜質(zhì)和非肽雜質(zhì)。 （1）肽相關(guān)雜質(zhì) 肽相關(guān)雜質(zhì)（或稱有關(guān)物質(zhì)）是指與目標(biāo)分子結(jié)構(gòu)有關(guān)的雜質(zhì)，是反映多肽化學(xué)純度的重要指標(biāo)之一。肽相關(guān)雜質(zhì)可由起始物料引入、生產(chǎn)工藝副反應(yīng)或長期放置過程中降解產(chǎn)生。表4列舉了肽相關(guān)雜質(zhì)的常見類別及來源，僅作為常見示例展示，并不能代表全部情況，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品特性進(jìn)行評估和分析。 圖片 圖片 由于部分肽相關(guān)雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)與主成分較為相似，采用單一原理的分析方法可能無法完全分離，推薦采用多種不同原理的檢測方法進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查。有關(guān)物質(zhì)檢查方法除常見的高效液相色譜外，還可考慮使用離子交換色譜、毛細(xì)管電泳法等。聚合物檢查可采用分子排阻色譜、聚丙烯酰胺凝膠電泳法等。 差向肽類雜質(zhì)的色譜行為多與主成分非常接近，鑒定和分離難度大�？墒褂秒噭┧舛嚯模ɡ缏然� (DCl)/氘代水 (D2O)），采用Marfey試劑（FDAA）、鄰苯二甲醛（OPA）或三氟乙酸酐（TFAA）等對水解后的氨基酸進(jìn)行衍生，采用相應(yīng)檢測手段測定每個(gè)氨基酸手性異構(gòu)體的含量，判斷出肽鏈中易發(fā)生消旋的氨基酸，進(jìn)一步制備相應(yīng)的異構(gòu)體雜質(zhì)對照品進(jìn)行針對性研究。 有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)驗(yàn)證過程中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注專屬性問題，可選擇與目標(biāo)肽結(jié)構(gòu)相近的工藝雜質(zhì)和降解雜質(zhì)對照品進(jìn)行分離度考察，或采用多肽粗品和強(qiáng)制降解試驗(yàn)樣品檢驗(yàn)主峰峰純度。由于多肽一般為末端吸收，采用DAD檢測器無法有效反映峰純度，可采用液質(zhì)聯(lián)用等方法對主峰峰純度進(jìn)行研究。結(jié)合有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)目中確定的特定雜質(zhì)，采用相應(yīng)的雜質(zhì)對照品進(jìn)行全面的方法學(xué)驗(yàn)證。 本指導(dǎo)原則將肽相關(guān)雜質(zhì)的報(bào)告限、鑒定限和質(zhì)控限分別制定為0.1%、0.5%和1.0%。如發(fā)現(xiàn)多肽藥物雜質(zhì)存在安全性隱患，應(yīng)適當(dāng)收緊雜質(zhì)限度要求。 （2）非肽雜質(zhì) 非肽雜質(zhì)是工藝過程中引入的與目標(biāo)分子結(jié)構(gòu)不相關(guān)的雜質(zhì)，包括反應(yīng)試劑和溶劑、金屬催化劑、縮合劑等殘留物，此類雜質(zhì)的研究可參照小分子化學(xué)藥物相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行。 多肽藥物在合成過程中，需使用不同類型的縮合劑、保護(hù)基團(tuán)等，此類物質(zhì)在反應(yīng)過程中可能生成含有警示結(jié)構(gòu)的小分子副產(chǎn)物。應(yīng)制定合理的控制策略，例如，可采用具有代表性的化合物或接近終產(chǎn)品工藝步驟生成的化合物進(jìn)行針對性的清除效力研究，以證明采用的分離純化方式可有效去除相應(yīng)雜質(zhì)。 4、含量測定 含量測定是評價(jià)多肽質(zhì)量的重要指標(biāo)之一，通常在無水、無反離子的基礎(chǔ)上進(jìn)行研究。一般可采用HPLC法，通過與對照品進(jìn)行比較，得到目標(biāo)多肽占總物質(zhì)的百分比。若經(jīng)充分的方法學(xué)驗(yàn)證，也可采用其他原理的分析方法。 （二）制劑的質(zhì)量研究 化學(xué)合成多肽制劑的質(zhì)量研究基本思路和要求可參照小分子化學(xué)藥物相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行，同時(shí)提供充分的試驗(yàn)資料。 多肽藥物注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包括但不限于以下項(xiàng)目：性狀、鑒別、溶液的澄清度與顏色、pH值、有關(guān)物質(zhì)、裝量/裝量差異、可見異物、滲透壓摩爾濃度、不溶性微粒、細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌、含量測定等。若處方中添加了抑菌劑、抗氧劑等，需對抑菌劑含量、抗氧劑含量進(jìn)行定量檢查。 根據(jù)多肽藥物的穩(wěn)定性特征和劑型特點(diǎn)，應(yīng)重點(diǎn)研究制劑的降解雜質(zhì)（如脫酰胺、氧化和乙�；s質(zhì)等）、制劑工藝相關(guān)雜質(zhì)（包括原料藥與輔料和/或內(nèi)包材的反應(yīng)產(chǎn)物等）。另外，為降低不良反應(yīng)發(fā)生率，還應(yīng)對聚合物進(jìn)行針對性研究，關(guān)注制劑工藝過程、外源因素等的變化對聚合物的影響。 雜質(zhì)析方法的選擇和相關(guān)驗(yàn)證工作可參考原料藥部分進(jìn)行。 六 穩(wěn)定性研究 合成多肽藥物穩(wěn)定性研究的基本原則應(yīng)遵循《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（修訂）》的一般性要求。結(jié)合工藝開發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)的藥物不穩(wěn)定性因素，在穩(wěn)定性考察中重點(diǎn)關(guān)注。 七 參考文獻(xiàn) [1] ICH Q7: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients. 2000 [2] ICH Q11: Development and Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities and Biotechnological/Biological Entities). 2012 [3] ICH M7 (R1): Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk M7. 2017 [4] 原國家食品藥品監(jiān)督管理局.《合成多肽藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》.2007年9月 [5] 原國家食品藥品監(jiān)督管理局.《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》.2005年3月 [6] 國家藥品監(jiān)督管理局.《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)技術(shù)要求》.2020年5月 [7] FDA Guidance for Industry. ANDAs for Certain Highly Purified Synthetic Peptide Drug Products That Refer to Listed Drugs of rDNA Origin. 2021 [8] USP-NF<1503> Quality Attributes of Synthetic Peptide Drug Substances. [9] USP-NF<1504> Quality Attributes of Starting Materials for the Chemical Synthesis of Therapeutic Peptides (PF Online). [10] Ph.Eur Substances for Pharmaceutical use (monograph 2034). |
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chenhuanlong
禁蟲 (文學(xué)泰斗)
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4樓2023-03-06 11:26:38
5樓2023-04-22 18:21:40
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tzynew2樓
2023-03-03 21:24
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nono20093樓
2023-03-06 07:41
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XG-WUST6樓
2023-04-24 09:07
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