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2280ke銅蟲 (小有名氣)
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動物造模 | 怎樣造出更符合臨床的股骨頭壞死模型
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股骨頭壞死 (osteonecrosis of the femoral head，ONFH) 是骨傷科疾病中發(fā)病率較高的一類進(jìn)展性疾病，嚴(yán)重威脅人類健康和生活質(zhì)量。在一些國家 ONFH 已占骨傷科疾病的將近 30%，國內(nèi)目前患ONFH 疾病的人數(shù)已經(jīng)達(dá)到500萬-700萬人，每年新增加病例在 15 萬-20 萬。 股骨頭壞死的疾病進(jìn)展機(jī)制 ONFH 實(shí)質(zhì)上是一個病理演變過程，該疾病初始發(fā)生在股骨頭的負(fù)重區(qū)，在異常應(yīng)力的作用下從負(fù)重區(qū)骨小梁結(jié)構(gòu)開始出現(xiàn)損傷，也就是常說的骨小梁“微骨折”。隨后損傷的骨組織進(jìn)行修復(fù)，在致病因素一直存在的情況下，小梁結(jié)構(gòu)損傷和修復(fù)反復(fù)進(jìn)行，從而導(dǎo)致股骨頭內(nèi)骨小梁結(jié)構(gòu)的改變、股骨頭塌陷以及關(guān)節(jié)炎癥，最終出現(xiàn)功能障礙的過程。 當(dāng)今社會人們在快節(jié)奏的生活中，由于創(chuàng)傷、長期大量飲酒和過度使用激素等因素，ONFH 的發(fā)病率逐年升高。而且當(dāng)前又缺乏有效的治療手段，很多患者因?yàn)椴划?dāng)?shù)闹委煂?dǎo)致病情的惡化最終形成 ONFH 后期的股骨頭塌陷同時合并形成髖部的關(guān)節(jié)炎，嚴(yán)重影響患者的正常生活。 股骨頭壞死的臨床致病因素 ONFH 在臨床上最常見的病因是創(chuàng)傷因素。創(chuàng)傷性 ONFH 一方面是由于股骨頸骨折、髖關(guān)節(jié)脫位等髖部外傷導(dǎo)致的機(jī)械性血供中斷、股骨頭血液供應(yīng)受阻；另一方面是由于髖部手術(shù)后復(fù)位不良導(dǎo)致髖關(guān)節(jié)周圍的生物力學(xué)環(huán)境改變，最終造成 ONFH。 非創(chuàng)傷性 ONFH 在臨床上的發(fā)病率也在逐年升高，主要包括糖皮質(zhì)激素的過度使用、長期大量飲酒、血管內(nèi)凝血以及各種免疫系統(tǒng)疾病等因素，其中激素性O(shè)NFH 近年來發(fā)病率極高，這主要是因?yàn)槟壳搬t(yī)療領(lǐng)域?qū)τ谔瞧べ|(zhì)激素的過度使用；隨著社會的發(fā)展和進(jìn)步，飲酒成為人們社交中必不可少的一種方式，飲酒過度、長期嗜酒可造成慢性酒精中毒從而引起股骨頭骨組織壞死最終形成酒精性O(shè)NFH。 研究現(xiàn)狀 ONFH 是骨科疾病中較為常見的一類，國內(nèi)外對于ONFH 的研究很多，許多學(xué)者就發(fā)病機(jī)制提出了多種學(xué)說， 但是沒有一種學(xué)說是被大家廣泛認(rèn)可的，而且尚未發(fā)現(xiàn)一種可以修復(fù)或者治愈 ONFH 的理想方法，仍需要對該疾病的致病因素、發(fā)病機(jī)制、治療方法等進(jìn)行深入研究，通過建立一種理想的動物模型來對 ONFH 進(jìn)行研究是十分必要的。 目前國內(nèi)外報(bào)道有關(guān)動物模型的文獻(xiàn)不多，主要還是集中在一些比較成熟的建模方法，尚缺乏一種理想的動物模型來高度模擬臨床上 ONFH 的病變過程，故 ONFH 動物模型仍然是一個需要不斷完善和改進(jìn)的難點(diǎn)。目前用于模擬 ONFH 所建立的動物模型種類繁多，為相關(guān)研究提供參考，幫助研究人員根據(jù)不同實(shí)驗(yàn)?zāi)康目焖贉?zhǔn)確地選擇合適的動物模型。 實(shí)驗(yàn)動物的選擇 ONFH 動物模型在實(shí)驗(yàn)動物的選擇上，首先要考慮所選實(shí)驗(yàn)動物要盡可能與人類的解剖學(xué)、 基因相似性、生理學(xué)、生物力學(xué)等特點(diǎn)相近；其次要考慮 實(shí)驗(yàn)動物的倫理、來源、價格、飼養(yǎng)難易程度、造模操作 難度等問題，根據(jù)實(shí)驗(yàn)需求選擇最合適的實(shí)驗(yàn)動物；而且 還要考慮將造模周期、可重復(fù)性、成功率、動物死亡率、 評價指標(biāo)等都控制在最優(yōu)的狀況下；同時最重要的一點(diǎn)是 所選擇的實(shí)驗(yàn)動物在建立動物模型后能夠較完整的模擬出人類 ONFH 從早期到晚期 ONFH 發(fā)生發(fā)展過程及病理、生理改變并且壞死區(qū)域與人類 ONFH 位置相似，同時在壞死區(qū)域修復(fù)過程中模型動物股骨頭周圍生物力學(xué)環(huán)境也應(yīng)與 人類相似。 目前用來建立 ONFH 的實(shí)驗(yàn)動物按照負(fù)重方式主要分為雙足動物和四足動物兩大類，其中雙足動物中常用的有禽類，如雞、鴯鹋；哺乳動物類，如袋鼠、猿猴等；四足動物主要包括一些小型和大型哺乳動物，如小鼠、大鼠、兔子、綿羊、豬、狗等。雙足動物模擬 ONFH 最大的優(yōu)勢是與人類的負(fù)重方式較為相似，這類動物的特點(diǎn)就是雙下肢負(fù)重比較符合人類 股骨頭周圍的生物力學(xué)環(huán)境，突出生物力學(xué)在 ONFH 病程中的作用；這類動物 ONFH 的病理變化更接近人類而且病變的進(jìn)程也與人類更為相似。 ONFH 用于建模的四足動物一般都是哺乳動物，與人類的基因有較好的相似性。目前最常用的是大鼠和兔子這 兩類中小型實(shí)驗(yàn)動物，因?yàn)槠鋬r格合理、易于獲取、飼養(yǎng)簡單。大鼠的基因與人類基因的相似度高達(dá) 90%，骨組織發(fā)生壞死的機(jī)制和病理過程也與人類非常相似。由于大 終身保持骺軟骨，常用來模擬臨床上的兒童股骨頭骨骺壞死；大鼠易于灌胃，因此可以利用灌胃法來制備酒精性 ONFH 動物模型；在激素性 ONFH 模型中，大鼠也是十分常用的，因?yàn)榇笫篌w型較小、容易抓取、操作簡 單。選擇大鼠作為模型動物造模的缺點(diǎn)是由于其特殊的生 理結(jié)構(gòu)，不容易出現(xiàn) ONFH 后期的股骨頭塌陷。兔子體型適中、易于飼養(yǎng)、方便麻醉而且股骨頭相比大鼠來說更大一些，易于觀察和取材。在 ONFH 疾病模擬中主要用于建立激素性 ONFH，其缺點(diǎn)也是非雙足動物，股骨頭負(fù)重和周圍生物力學(xué)環(huán)境與人類相異，在制備激素性 ONFH 模型時其關(guān)節(jié)面較完整，病理特征一般和人類 ONFH 早期相類似，不容易形成激素性O(shè)NFH 后期的股骨頭塌陷，整體病程不符，病理變化的差別也很大。犬、羊、豬等大型動物的體型較大，關(guān)節(jié)腔隙大，容易進(jìn)行手術(shù)操作，比較適合手術(shù)方法造模，例如復(fù)位不良造成的 ONFH 模型、結(jié)扎股骨頭周圍血管造成的 ONFH 模型、液氮冷凍制備 ONFH 動物模型等。但是大型動物的缺點(diǎn)是價格較貴、不易于獲取、難于飼養(yǎng)、麻醉和手術(shù)操作比較復(fù)雜。 常見造模方法及分類 創(chuàng)傷性 ONFH 模型 創(chuàng)傷因素是引起 ONFH 的一個很重要的病因，臨床上創(chuàng)傷性 ONFH 主要是由于股骨頸骨折或者脫位后，股骨頭周圍的血管受到破壞導(dǎo)致血液供應(yīng)不良甚至中斷，造成股骨頭周圍缺血頭部骨組織形成壞死；或者股骨頸骨折后手術(shù)復(fù)位不良導(dǎo)致股骨頭周圍應(yīng)力失衡，骨小梁開始發(fā)生微骨折然后骨組織不斷修復(fù)再生從而形成 ONFH。因此在造模方法上可以把創(chuàng)傷性動物模型分為兩大類：一種是由于股骨頭周圍血液供應(yīng)受阻或中斷引起的缺血性 ONFH 動物模型；一種是由于復(fù)位不良導(dǎo)致股骨頭周圍應(yīng)力改變形成的復(fù)位不良 ONFH 動物模型。 1、缺血性 ONFH 動物模型 缺血性 ONFH 是由于髖部受到不同程度的創(chuàng)傷后，股骨頭周圍的血管被破壞導(dǎo)致血液供應(yīng)不良甚至中斷形成股骨頭及其周圍組織的缺血，從而形成的壞死。此類模型的主要造模方法是對實(shí)驗(yàn)動物髖部進(jìn)行手術(shù)操作，暴露髖關(guān)節(jié)后對股骨頭周圍血供進(jìn)行阻斷，例如對股骨頸周圍血管進(jìn)行結(jié)扎、切除股骨頭圓韌帶等。相關(guān)學(xué)者通過切斷大鼠股骨頭圓韌帶以及其余股骨頸環(huán)形骨膜組織來建立大鼠缺血性 ONFH 模型，對大鼠圓韌帶進(jìn)行切斷從而阻斷股骨頭血供，隨后結(jié)扎股骨頭周圍血運(yùn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，正常飼養(yǎng)一段時間后大鼠出現(xiàn)了ONFH 的病理、生理改變，但是和人類 ONFH 后期的病理改變進(jìn)程還有一定的差距。此造模方法適用于模擬臨床上創(chuàng)傷后股骨頭周圍血運(yùn)受到破壞所導(dǎo)致的 ONFH，優(yōu)點(diǎn)是病因與臨床上由于創(chuàng)傷引起的 ONFH 相似，應(yīng)用范圍廣、成模率高；缺點(diǎn)是手術(shù)操作復(fù)雜，對實(shí)驗(yàn)動物造成的創(chuàng)傷較大，死亡率較高等，而且不能完全模仿人類 ONFH 病理生理全過程，一般不會出現(xiàn) ONFH 后期的塌陷等表現(xiàn)，而且此造模方法容易造成股骨頸骨折，不利于后期治療效果的研究。 2、復(fù)位不良 ONFH動物模型 主要方法：是在無菌條件下將實(shí)驗(yàn)動物股骨頸鋸斷，然后將股骨頭扭轉(zhuǎn)一定角度后進(jìn)行復(fù)位，造成手術(shù)后復(fù)位不良，最終形成 ONFH。有研究者 對 8 只實(shí)驗(yàn)犬進(jìn)行股骨頸骨折處理，然后進(jìn)行不精準(zhǔn)復(fù)位，造模后相同環(huán)境下飼養(yǎng)一段時間，行影像學(xué)檢查，股骨頭均出現(xiàn)不同程度的壞死表現(xiàn)，所有實(shí)驗(yàn)犬均出現(xiàn)骨折不愈合或者畸形愈合，病理切片也顯示出骨壞死的典型表現(xiàn)。 評價：該方法主要用于模擬臨床上由于復(fù)位不良引起的 ONFH，適用于研究生物力學(xué)因素對 ONFH 進(jìn)程的影響。優(yōu)點(diǎn)是能夠較真實(shí)地還原人類該類型壞死的發(fā)病機(jī)制；缺點(diǎn)是手術(shù)操作難度較大， 對動物造成一定創(chuàng)傷，一致性和可重復(fù)性較差。 激素性 ONFH 模型 隨著社會的發(fā)展，當(dāng)前在臨床治療上激素的使用越來越廣泛，而且一些疾病需要長期使用激素， 因此激素性 ONFH 的發(fā)病率也是逐年增長，成為非創(chuàng)傷性O(shè)NFH中發(fā)病率較高的一種，占 ONFH 總發(fā)病率的 50%。 激素性 ONFH 分為單純激素造模法和激素聯(lián)合其他物質(zhì)造模法，通過和其他實(shí)驗(yàn)動物的對比發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)兔具備成本低、飼養(yǎng)簡單等優(yōu)點(diǎn)，是激素性 ONFH 造模的最佳選擇。該類模型主要適用于臨床上長期大量使用激素所導(dǎo)致的 ONFH，優(yōu)點(diǎn)是操作簡單，實(shí)驗(yàn)動物易于獲取，一致性和可重復(fù)性好； 缺點(diǎn)是造模周期較長，成模率不高，壞死部位不完全集中在股骨頭等。 1、單純激素造模 實(shí)驗(yàn)室造模常用的激素有甲基強(qiáng)的松龍、醋酸甲基潑尼松龍、地塞米松、氫化潑尼松，有學(xué)者對幾種類型的激素造模情況進(jìn)行了相關(guān)研究，研究顯示醋酸甲基潑尼松龍對ONFH 的致病作用最強(qiáng) 。主要造模方法相對簡單，在一段時間內(nèi)連續(xù)對實(shí)驗(yàn)動物進(jìn)行激素給藥，根據(jù)不同實(shí)驗(yàn)的目的選擇不同的給藥劑量、方式和種類。 2、激素聯(lián)合其他物質(zhì)造模 在實(shí)驗(yàn)研究中，激素性O(shè)NFH 可以單純運(yùn)用激素進(jìn)行造模，也可以用激素聯(lián)合一些輔助劑進(jìn)行造模，運(yùn)用激素添加輔助劑造模可以先用輔助劑造成機(jī)體的功能異常再使用激素，這樣能夠更貼切地模擬出臨床上激素性 ONFH 的發(fā)生過程，更符合臨床上激素性 ONFH 的發(fā)病機(jī)制。此外，有研究表明，激素性 ONFH 不止和激素的使用有關(guān)還和使用激素前免疫系統(tǒng)出現(xiàn)異常有一定關(guān)聯(lián)，因此一些研究添加輔助劑如內(nèi)毒素、異種動物血清等，引起免疫反應(yīng)形成免疫系統(tǒng)的異常，從而導(dǎo)致局部骨組織微循環(huán)障礙 ；然后開始使用激素來進(jìn)行干預(yù)治療，激素的使用會加重骨組織微循環(huán)異常，這樣會更快速、高效地形成ONFH，提高造模的成功率，此方法的造模成功率可達(dá) 70%。在研究臨床上高免疫狀態(tài)下大劑量使用激素所造成的 ONFH 時，可選用激素聯(lián)合馬血清的方式進(jìn)行造模。 酒精性 ONFH 模型 目前，酒精中毒已經(jīng)成為在非創(chuàng)傷性 ONFH 中繼過度使用激素以外又一大致病因素。雖然之前很多國內(nèi)外相關(guān)研究已經(jīng)證明飲酒與ONFH 有關(guān)，但是關(guān)于酒精性 ONFH 的機(jī)制尚未明確。此類疾病是由多種機(jī)制共同作用的結(jié)果，其病理基礎(chǔ)為骨內(nèi)微循環(huán)障礙，目前這些學(xué)說還沒有一種能夠得到大家的廣泛認(rèn)可，不能夠完整地解釋酒精性O(shè)NFH 的病理過程。通過酒精灌胃造模適用于模擬臨床上由于乙醇攝入過度引起骨壞死的患者，探究飲酒過度造成脂代謝紊亂的相關(guān)研究。優(yōu)點(diǎn)是通過灌胃造模對動物造成的損傷較小，操作方便，能夠較完整地模擬出臨床上該類型疾病的發(fā)病機(jī)制；缺點(diǎn)是乙醇濃度沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，濃度把握不好容易造成動物死亡率高，壞死部位不完全集中在股骨頭等。 物理法 如果實(shí)驗(yàn)?zāi)康闹粸檠芯縊NFH 的治療和預(yù)后等方面，而且需要快速且大量建立 ONFH 動物模型，那么采用物理方法是不錯的選擇。液氮冷凍 ONFH 動物模型是比較常見的物理造模方法。有研究者采用 12 只成年比格犬進(jìn)行建模，主要方法是暴露髖關(guān)節(jié)，將股骨頭脫位后切斷圓韌帶，然后將股骨頭裹在一個特定的漏斗里，用液氮對股骨頭冷凍 3 min，然后恢復(fù)正常體溫，注意用紗布保護(hù)周圍組織避免凍傷；實(shí)驗(yàn)后8 周左右， 實(shí)驗(yàn)犬股骨頭出現(xiàn)了塌陷。雖然此方法造模周期較短，動物死亡率低，可以作為一種造模方式，但是犬是四足動物，并且股骨頭負(fù)重情況和損傷機(jī)制與人類有不同之處，因此也有學(xué)者用鴯鹋進(jìn)行此方法造模。而后國內(nèi)有大量學(xué)者對此方法進(jìn)行改良，采用鉆孔后將液氮注入股骨頭造成 ONFH 的方法進(jìn)行造模，這樣既可以減少由于對實(shí)驗(yàn)動物造成股骨頭脫位的創(chuàng)傷從而降低實(shí)驗(yàn)動物死亡率，也可以明顯提高 ONFH 的造模成功率。 化學(xué)法 化學(xué)方法建立 ONFH 動物模型主要是通過某些化學(xué)物質(zhì)對股骨頭內(nèi)部結(jié)構(gòu)造成化學(xué)滅活從而形成病變，國內(nèi)外有很多關(guān)于化學(xué)方法建立 ONFH 動物模型的相關(guān)研究。此類方法也有國內(nèi)學(xué)者用鴯鹋來進(jìn)行造模，因?yàn)轼嶐藕腿祟愐粯邮请p足站立，因此髖關(guān)節(jié)具有與人類相似的生物力學(xué)特點(diǎn)，在模擬人類臨床 ONFH 疾病上更為貼近。采用 20 只鴯鹋進(jìn)行造模，主要方法是用特制的探針向鴯鹋股骨頭的負(fù)重區(qū)域注入無水乙醇，對骨細(xì)胞等進(jìn)行滅活形成 ONFH，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明實(shí)驗(yàn)組鴯鹋在出現(xiàn)不同程度骨壞死的同時還有重建性的骨修復(fù)反應(yīng)。該方法造模優(yōu)點(diǎn)是成模時間短、成功率高，操作簡便，重復(fù)性高；缺點(diǎn)則是會在股骨頭內(nèi)殘留一些化學(xué)物質(zhì)影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果，而且同物理方法建模類似，由于不符合臨床 ONFH 疾病的發(fā)病過程因此只能用于 ONFH 治療和預(yù)后方面的相關(guān)研究，不能用于發(fā)病機(jī)制的研究。 小結(jié) 綜上所述，ONFH 動物模型已經(jīng)用于相關(guān)研究多年，確實(shí)提高了對這種此類骨科疾病的理解和研究。但是，目前ONFH 的相關(guān)研究仍然需要進(jìn)一步深入探索，可通過建立更理想、更完善的動物模型在此研究領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)新的突破。 |
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