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zhby887061銅蟲 (初入文壇)
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自身免疫性腦脊髓炎（EAE）動物模型的建立
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實驗性自身免疫性腦脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）是一種以特異性致敏的CD4+T細胞介導(dǎo)為主的，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)小血管周圍出現(xiàn)單個核細胞浸潤及髓鞘脫失為特征的自身免疫性疾病，其病理變化與多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）類似。 由于MS樣本不易獲取，因此EAE動物模型是研究MS病理過程、發(fā)病機制的重要途經(jīng)，在臨床神經(jīng)免疫學(xué)的研究中具有重要意義。 動物的選擇 從鳥類到哺乳類的多種動物如雞、小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、羊、犬、猴等均可成功誘發(fā)EAE，但不同種屬或同一種屬不同品系動物，其敏感性存在有很大差異，在選擇動物時需要尋找EAE模型的敏感動物。 對EAE敏感的動物有Lewis、DA大鼠，PL/J、SJL/J小鼠以及Hartley、Strain13豚鼠等，且鼠的EAE無論在臨床表現(xiàn)、病理還是免疫、生化改變等方面都與人類脫髓鞘疾病較為相似，因此，目前大鼠及小鼠的應(yīng)用最為廣泛。 建模方法 EAE誘導(dǎo)方案比較繁雜，各種方案發(fā)病機制不盡相同。 （1）主動誘導(dǎo)法 將抗原與佐劑的混合乳劑直接注射至動物體內(nèi)，經(jīng)過一定時間的潛伏期，誘導(dǎo)EAE的產(chǎn)生。 常用的致敏抗原有髓鞘堿性蛋白（MBP）以及蛋白脂（PLP）等。此外，髓寡樹突細胞糖蛋白（MOG）、髓堿相關(guān)糖蛋白（MAG）等也是很強的抗原，髓鞘素（Myelin）、脊髓組織勻漿（SCH）、腦組織勻漿（BH）等也可作為致敏抗原。抗原的提取方法可參考文獻。 通常不同品種動物對同一抗原的敏感性不同、不同抗原的抗原性也不同，并且不同來源的同一抗原的活性也有明顯差異。在一定范圍內(nèi)抗原的量和EAE的發(fā)病率及發(fā)病程度有相關(guān)性，注射抗原佐劑乳化物的劑量越大，EAE的發(fā)病率越高。 提取的抗原需與佐劑混合制成抗原乳劑后才能致敏動物。 抗原佐劑為非特異性免疫增強劑，它可改變抗原的物理性狀，延長抗原在體內(nèi)的儲留時間，刺激抗原提呈細胞及淋巴細胞，從而增強和擴大免疫應(yīng)答效果，它還能引起遲發(fā)性血腦屏障通透性增加和自身免疫反應(yīng)。 最常用的佐劑為完全弗氏佐劑（CFA），它能夠提高抗原的免疫反應(yīng)強度并延長免疫反應(yīng)時間,提高模型重復(fù)率，還可以刺激大量吞噬細胞攝取和呈遞抗原以及CD4+T 細胞的活化與擴增。 百日咳桿菌疫苗（BPV）毒素能增加血管壁的通透性和血管表面粘附分子的表達，有利于致敏的T細胞透過血腦屏障，攻擊神經(jīng)髓鞘，造成對腦、脊髓組織的免疫損傷。（有研究表明于CFA中加入BPV可明顯提高EAE的發(fā)病程度，可使EAE敏感性弱的Wistar大鼠變得敏感。） 目前誘導(dǎo)EAE鼠的常用途徑有：髓鞘堿性蛋白(MBP)誘導(dǎo)誘導(dǎo)PL/J小鼠、髓鞘蛋白脂質(zhì)蛋白(PLP)139-151多肽誘導(dǎo)PL/J小鼠、髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖白( MOG)多肽誘導(dǎo)C57BL/6小鼠等。 PL/J和SJL小鼠分別是MBP和PLP的敏感鼠，在國內(nèi)難以獲得，國內(nèi)學(xué)者嘗試用其他非敏感鼠類誘導(dǎo)，但所誘導(dǎo)的模型存在發(fā)病率不高或者發(fā)病癥狀輕微等缺點，并不夠理想。 MBP誘導(dǎo) 髓鞘堿性蛋白(MBP)是一種由脊椎動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）少突細胞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)雪旺細胞分泌合成的強堿性膜蛋白。 它是髓鞘中抗原性最強的蛋白質(zhì)，占髓鞘總蛋白的40%，等電點在10以上，是強堿性蛋白質(zhì)，研究表明MBP可激活體內(nèi)Th+細胞，使之穿過血腦屏障，攻擊自身神經(jīng)髓鞘的MBP，從而導(dǎo)致中樞神經(jīng)白質(zhì)脫髓鞘，導(dǎo)致CNS炎性細胞浸潤和髓鞘脫失，引起EAE或MS。 近年來常用MBP68-86肽可在Lewis大鼠誘導(dǎo)急性EAE，此模型病程較短且無復(fù)發(fā)過程、發(fā)病時間均齊、發(fā)病率較高、病情也最重，經(jīng)組織病理學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)該模型鼠的腦和脊髓組織均以急性炎癥為主要病變，髓鞘脫失情況不明顯。 PLP誘導(dǎo) 蛋白脂質(zhì)蛋白(PLP)是髓鞘蛋白中的結(jié)構(gòu)蛋白，是髓鞘形成的關(guān)鍵性因素，對PLP不同肽決定簇發(fā)生反應(yīng)的CD4+T細胞能誘導(dǎo)急性、慢性復(fù)發(fā)型及慢性進展型EAE。 MOG誘導(dǎo) MOG是一種表達在中樞少突膠質(zhì)細胞和髓鞘膜表面的跨膜糖蛋白，是免疫球蛋白IgG1的一種亞型，有效的調(diào)節(jié)補體依賴性細胞毒性反應(yīng)，是導(dǎo)致MS脫髓鞘的關(guān)鍵成分。在體內(nèi)含量很少卻具有高的免疫原性，且其易感鼠C57BL/6小鼠國內(nèi)常見。 一般采用MOG35-55肽段致敏C57BL/6小鼠，同時腹腔注射百日咳毒素(PTX，使血管通透性增加，T細胞更易通過血腦屏障作用于神經(jīng)髓鞘)建立EAE模型。 研究報道MOG是唯一既能引起脫髓鞘抗體反應(yīng)又能引起T細胞反應(yīng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘蛋白成分，因此用MOG作為免疫原誘導(dǎo)的EAE能更好地為MS/EAE發(fā)病機制的闡明提供研究材料。 優(yōu)點：易于誘導(dǎo)，發(fā)病率高，病情發(fā)展緩慢，發(fā)病高峰期后病情逐漸穩(wěn)定不復(fù)發(fā)，抗原用量小，操作簡便，穩(wěn)定性高。 缺點：病變伴有繼發(fā)性脫髓鞘的大量軸突變性，原發(fā)性脫髓鞘較少，與MS病理情況存在差異。病理改變主要發(fā)生在脊髓，對大腦的影響較小。 適用于：MS疾病的分子機制研究。 （2）被動轉(zhuǎn)移實驗 分離EAE抗原特異反應(yīng)性T細胞轉(zhuǎn)輸給同一品系健康動物致健康動物發(fā)病，這是研究EAE發(fā)病機制的最直接證據(jù)，它也是研究EAE的治療預(yù)防措施的良好模型。 優(yōu)點：腦內(nèi)炎癥不受外周淋巴組織中特異性免疫激活傳入的影響，且具有高度的可重復(fù)性。 缺點：沒有廣泛的原發(fā)性脫髓鞘。 適用于：研究控制CNS免疫監(jiān)視、T細胞介導(dǎo)的炎性組織損傷的機制、T細胞進入CNS的方式、T 細胞的再激活狀態(tài)對神經(jīng)系統(tǒng)的重要性和T細胞的功能對腦炎癥的影響等。 |
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