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3451296317新蟲 (初入文壇)
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大鼠糖尿病模型
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糖尿病(diabetes mellitus ,DM)已成為嚴(yán)重危害人類健康的公共衛(wèi)生問題。DM及其并發(fā)癥不僅嚴(yán)重影響糖尿病患者的生活質(zhì)量,同時也是致殘、致死的重要原因。因此,建立合適的糖尿病動物模型,闡明DM及其并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制就顯得尤為重要。目前,DM動物模型制備方法主要有:手術(shù)切除胰腺、化學(xué)藥物誘導(dǎo)、自發(fā)性糖尿病動物模型、轉(zhuǎn)基因動物等。 一、切除胰腺的DM模型 常采用狗、貓和大鼠等造模,全部或大部分切除實(shí)驗(yàn)動物的胰腺,但保存胰十二指腸動脈吻合弓。如果連續(xù)兩天血糖值超過11.1mmol/L或者葡萄糖耐量試驗(yàn)120min時的血糖值仍未恢復(fù)到注射前水平則認(rèn)為DM造模成功。其機(jī)制是全部或大部分切除胰腺后,β細(xì)胞缺失而產(chǎn)生永久性DM。 二、化學(xué)藥物誘發(fā)的DM模型 采用鏈脲佐菌素腹腔注射或四氧嘧啶靜脈注射可誘發(fā)DM,常用動物有小鼠、大鼠、家兔和狗。鏈脲佐菌素(streptozotocin STZ)的參考劑量為50～150mg/kg;四氧嘧啶(alloxan)的參考劑量為60～110mg/kg。 STZ是一種含亞硝基的化合物,進(jìn)入體內(nèi)可通過以下機(jī)制特異性地破壞胰島β細(xì)胞: (1)STZ直接破壞胰島β細(xì)胞:主要見于注射大劑量STZ后。STZ注射后可引起β細(xì)胞內(nèi)輔酶I(NAD)的濃度下降,NAD依賴性能量和蛋白質(zhì)代謝停止,導(dǎo)致β細(xì)胞死亡; (2)通過誘導(dǎo)一氧化氮(NO)的合成,破壞胰島β細(xì)胞; (3)STZ激活自身免疫過程,進(jìn)一步導(dǎo)致β細(xì)胞的損害:小劑量注射STZ可破壞少量胰島β細(xì)胞,死亡的胰島β細(xì)胞可作為抗原被巨噬細(xì)胞吞噬,產(chǎn)生TH1刺激因子,使TH1細(xì)胞系占優(yōu)勢而產(chǎn)生IL-2及IFN-γ,在胰島局部促使炎性細(xì)胞浸潤,并活化釋放IL-1、TNF-α、IFN-γ、NO和H2O2等物質(zhì)殺傷細(xì)胞。死亡細(xì)胞又可作為自身抗原,再次遞呈給抗原遞呈細(xì)胞進(jìn)行處理,釋放細(xì)胞因子,放大細(xì)胞損傷效應(yīng),最終誘發(fā)DM。 四氧嘧啶進(jìn)入體內(nèi)后能迅速被胰島β細(xì)胞攝取,影響細(xì)胞膜的通透性和細(xì)胞內(nèi)ATP的產(chǎn)生,抑制葡萄糖介導(dǎo)的胰島素分泌。四氧嘧啶主要通過產(chǎn)生氧自由基破壞β細(xì)胞結(jié)構(gòu),導(dǎo)致細(xì)胞的損傷及壞死,從而阻礙胰島素的分泌,使血清胰島素水平降低。因?yàn)樗难踵奏?dǎo)致糖尿病的同時也造成肝、腎組織中毒性損害并且部分采用四氧嘧啶制造的DM動物模型可自發(fā)緩解,因此目前已經(jīng)很少應(yīng)用。 三、自發(fā)性糖尿病動物模型 該模型絕大多數(shù)采用有自發(fā)性DM傾向的近交系純種動物,如BB(Biobreeding)鼠、NOD(non-obesity diabetes)小鼠、G(Goto-kakisaki)鼠和中國地鼠(chinese hamster)等動物造模。自發(fā)性DM動物模型是指動物未經(jīng)過任何有意識的人工處置,在自然情況下發(fā)生DM的動物模型。已用于研究的自發(fā)性DM動物約有20種,可分為兩類:一類為缺乏胰島素,起病快、癥狀明顯,并伴有酮癥酸中毒,如BB(Biobreeding)鼠、NOD(non-obesity diabetes)小鼠和LETL大鼠,它們可以作為1型DM的動物模型使用。這些動物沒有肥胖,發(fā)病之初呈現(xiàn)胰腺炎的癥狀,人類組織相關(guān)性抗原(MHC)參與發(fā)病過程,這些都與人1型DM的特征相似。利用這些模型可以對人1型DM的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入研究;另一類為胰島素抵抗性高血糖癥,其特點(diǎn)是病程長,不發(fā)生酮癥酸中毒,為2型DM動物模型。常用的2型DM自發(fā)性動物模型有中國地鼠(Chinese hamster)、GK(Goto-Kakisaki Wistar rats)大鼠、NSY (Nagoya-Shibata-Yasuda) 鼠和OLETF大鼠。 (一)1型糖尿病動物模型 1、BB大鼠 BB鼠是常用的1型DM模型動物,是由加拿大渥太華Biobreeding實(shí)驗(yàn)室培育而成。大約50%～80%BB鼠可發(fā)生DM,雄性與雌性大鼠發(fā)病率相當(dāng)。BB大鼠一般于60～120日齡時發(fā)生DM,發(fā)病前數(shù)天可見糖耐量異常及胰島炎。發(fā)病的大鼠具有1型DM的典型特征:體重減輕、多飲、多尿、糖尿、酮癥酸中毒、高血糖、低胰島素、胰島炎、胰島β細(xì)胞減少,需依賴于胰島素治療才能生存。BB大鼠另一個特點(diǎn)是其血液中淋巴細(xì)胞減少,易于感染。此外,BB大鼠發(fā)生淋巴細(xì)胞甲狀腺炎的頻率較高,其血清�？蓹z測出抗平滑肌、骨骼肌、抗壁細(xì)胞和抗甲狀腺球蛋白的自身抗體。 2、NOD小鼠 NOD小鼠為一種自發(fā)性非肥胖DM小鼠,其發(fā)病年齡和發(fā)病率有著較為明顯的性別差異,雌鼠發(fā)病年齡較雄鼠明顯提早,發(fā)病率亦遠(yuǎn)高于雄鼠,NOD小鼠3-5周齡時開始出現(xiàn)胰島炎,浸潤胰島的淋巴細(xì)胞常為CD4+或CD8+淋巴細(xì)胞,于13～30周齡時發(fā)生明顯DM。與BB大鼠不同的是,NOD小鼠一般不出現(xiàn)酮癥酸中毒,無外周血淋巴細(xì)胞減少,但同樣需要胰島素治療以維持生存。在NOD鼠胰島炎初期,血漿和胰島灌注液中胰島素的基礎(chǔ)值和對葡萄糖的反應(yīng)值均減低,同時胰高血糖素和胰高血糖素樣物質(zhì)的免疫活性增加,NOD小鼠葡萄糖激酶、丙酮酸激酶等活性下降,葡萄糖-6-磷酸脫氫酶和丙酮酸激酶的活性增加,肝組織中轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶、支鏈氨基酸以及腎臟組織中的β-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶、α-葡萄糖苷酶和α-甘露糖苷酶等活性也均降低。NOD小鼠伴發(fā)DM是遺傳、免疫和自由基損傷多因素綜合作用的結(jié)果,NOD小鼠這些特點(diǎn)與1型DM患者相似,是研究關(guān)于1型DM遺傳學(xué)、免疫學(xué)、病毒學(xué)特征及其預(yù)防和治療等方面的良好動物模型。 3、 LETL(long evans tukushima lean)大鼠 LETL也是一種1型DM模型的動物,通常于8～20周齡時發(fā)生DM,雄性大鼠發(fā)病率約為21%,雌性大鼠發(fā)病率約為15%,如果在5～7周齡時使用環(huán)磷酰胺處理大鼠則其在16周齡時,DM發(fā)病率增加一倍。LETL大鼠無外周血淋巴細(xì)胞減少,在明顯DM癥狀發(fā)生前4～5天,胰島可見有明顯的淋巴細(xì)胞浸潤。 (二)2型糖尿病動物模型 1、嗜沙肥鼠(Psammonys Obesus,PO) PO大鼠是生活在沙漠地區(qū)的嚙齒類動物,該鼠具有明顯的胰島素抵抗,在高熱量飲食條件下(數(shù)天～兩周),90% 的PO大鼠可自發(fā)出現(xiàn)高胰島素血癥,并伴有明顯的高血糖,隨后出現(xiàn)胰島素水平降低。PO大鼠的DM發(fā)病大致可分為以下四個階段:①起始階段:該階段內(nèi)血糖及血清胰島素水平均正常;②高胰島素血癥期:該期血糖仍保持正常,但血清胰島素明顯升高;③高胰島素和高血糖期:該期內(nèi)血糖>11.1mmol/L;④低胰島素高血糖期:該期由于胰島β細(xì)胞分泌功能損害導(dǎo)致低胰島素和高血糖,大鼠需應(yīng)用胰島素治療以維持生存。Duhault等發(fā)現(xiàn)PO大鼠在2型DM晚期呈胰島素依賴性,胰腺組織學(xué)顯示有胰島炎存在,說明其具有遲發(fā)1型DM(Latent autoimmune diabetes mellitus in adult,LADA)的特點(diǎn),故PO大鼠可能適用于LADA的研究。 2、中國地鼠 自發(fā)性DM地鼠模型是將健康的中國地鼠通過近親繁殖而獲得。這種模型以輕、中度高血糖為特征,動物為非肥胖型,血清胰島素表現(xiàn)多樣,胰島病變程度不一,類似于人類的2型DM。多數(shù)地鼠DM發(fā)病在1歲齡以內(nèi),群體發(fā)病率約為20.88%。 3、 GK大鼠(Goto-Kakisaki Wistar Rats) GK大鼠是一個常用的自發(fā)性非肥胖2型DM模型動物,GK雌、雄鼠發(fā)病率相當(dāng),一般于3～4周齡時發(fā)生明顯的DM。在高血糖發(fā)生前,常有一段血糖正常時期(從出生后到斷奶),相當(dāng)于人類的DM前期。其特征有:葡萄糖刺激的胰島素分泌受損,β細(xì)胞數(shù)目減少60%,肝臟對胰島素的敏感性降低,導(dǎo)致肝糖生成過多;肌肉和脂肪組織呈中度胰島素抵抗。GK大鼠血壓也較正常wistar大鼠高(低鹽攝入約高15mmHg,高鹽攝入約高24mmHg)。此外,GK大鼠具有與人類2型DM微血管并發(fā)癥相似的改變?nèi)邕\(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速率減慢、神經(jīng)纖維有節(jié)段性脫髓鞘、軸突變性、視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達(dá)增加、視網(wǎng)膜局部血流減少、白蛋白尿、腎小球基底膜增厚、腎小球肥大和硬化等。 4 、Zucker DM肥胖(zucker diabetic fatty,ZDF )大鼠 ZDF大鼠是常用的2型DM模型動物,該鼠由于瘦素受體突變導(dǎo)致多食、肥胖同時伴有高胰島素血癥、高脂血癥和中度高血壓。雄性ZDF大鼠一般于8～10周出現(xiàn)DM,有DM的典型癥狀如多飲、多尿和體重增加緩慢,并可出現(xiàn)神經(jīng)病變。雄性ZDF大鼠肌肉GLUT4表達(dá)明顯降低,其胰島β細(xì)胞GLUT2表達(dá)也明顯下調(diào),這可能是ZDF大鼠發(fā)生2型糖尿病的機(jī)制。組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn),6周齡大鼠胰島即表現(xiàn)有結(jié)構(gòu)紊亂和纖維化、胰島β細(xì)胞脫顆�，F(xiàn)象,同時胰島β細(xì)胞數(shù)量遠(yuǎn)低于相同周齡的非DM ZDF大鼠。 5 、NSY(Nagoya-Shibata-Yasuda)小鼠 NSY小鼠是從jcl ICR遠(yuǎn)交系小鼠根據(jù)葡萄糖耐量選擇繁殖產(chǎn)生的,具有年齡依賴性自發(fā)發(fā)生DM的特征。該鼠在任何年齡都無嚴(yán)重的肥胖,也無很高水平的高胰島素血癥,但在第24周齡出現(xiàn)顯著的葡萄糖刺激的胰島素分泌功能的減弱。病理學(xué)上未見胰島增生或炎性改變等形態(tài)學(xué)異常,提示NSY小鼠發(fā)生2型DM的原因可能是胰島β細(xì)胞對葡萄糖誘發(fā)的胰島素分泌功能改變。胰島素抵抗可能在其發(fā)病機(jī)理中發(fā)揮一定的作用。NSY小鼠將有助于人們對2型DM遺傳學(xué)傾向及病理發(fā)生的進(jìn)一步研究。 6、 OLETF(Ostuka Long-Evans Tokushima Fatty)大鼠 OLETF大鼠是河野等利用Long-Evans系大鼠建立的自發(fā)性2型DM模型動物。該鼠由于膽囊收縮素(CCK)-A受體mRNA的表達(dá)完全缺失,導(dǎo)致其食欲亢進(jìn)和肥胖,消化道對CCK-8刺激無反應(yīng),胰腺的內(nèi)、外分泌功能均降低。此模型具有2型DM的特征如多食、肥胖、多飲和多尿,能緩慢地自然產(chǎn)生2型DM。OLETF大鼠自8周齡起血清甘油三酯、膽固醇和餐后血糖均明顯高于對照鼠,隨著年齡的增長,血清甘油三酯和餐后血糖不斷升高。12周齡起出現(xiàn)明顯的胰島素抵抗;18周齡時,胰島素敏感性約為對照組的20%;24周齡時,血漿胰島素代償性增加;30周齡時,血TG水平達(dá)到對照組的5倍;40周齡以后,胰島的分泌功能降低;65周以后,血糖值高達(dá)25mmol/L,而免疫反應(yīng)性胰島素(IRI)水平卻低于40pmol/L。OLETF大鼠尿蛋白自30周齡起明顯增多,且隨年齡的增加而迅速增加,雄性鼠55周齡時,尿蛋白含量可達(dá)800mg/d以上。組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn),OLETF大鼠胰腺呈進(jìn)行性纖維化。20周齡時,胰腺即有明顯的纖維化、胰島增大;40周齡時,胰島被結(jié)締組織取代;70周齡時,胰腺極度萎縮,胰腺組織被脂肪和結(jié)締組織代替。此外,OLETF大鼠在22周齡時,即可出現(xiàn)腎小球基底膜增厚;40周齡以后,雄性O(shè)LETF大鼠腎小球增大,腎小球膜基質(zhì)增生及腎小球基底膜增厚;70周齡時,幾乎在每一個腎小球周圍都可見被擴(kuò)張的毛細(xì)血管包圍的PAS-陽性結(jié)節(jié),這種結(jié)節(jié)性的改變膨脹到腎小球膜基質(zhì),OLETF大鼠的腎臟變化很類似人的DM結(jié)節(jié)性腎小球硬化癥。以上胰腺和腎臟不同階段的病理變化,與臨床2型DM患者的病理表現(xiàn)極為相似,為研究2型DM及其并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制和胰島素抵抗干預(yù)措施的評價提供了良好的實(shí)驗(yàn)動物模型。 7 、db/db小鼠 db/db小鼠糖尿病發(fā)病系瘦素受體突變所致,呈常染色體隱性遺傳。 該鼠在10～14日齡時就出現(xiàn)多食、高胰島素血癥,但4周齡時血糖仍維持正常,隨后該鼠體重逐漸增加,出現(xiàn)高血糖。2～3月齡時盡管胰島素水平為正常時的6～10倍,但血糖水平可達(dá)22～33mmol/L。約3～6月齡時胰島素水平逐漸下降至低于正常水平,該期小鼠體重明顯下降,并出現(xiàn)酮癥,組織學(xué)顯示顯著的β細(xì)胞壞死,如缺乏胰島素治療,該小鼠存活不超過10月。db/db小鼠另一個特點(diǎn)為:其血清胰高糖素的水平較正常對照升高2倍以上。db/db小鼠是適用于研究2型糖尿病發(fā)病機(jī)制的動物模型。 8、 ob/ob小鼠 ob/ob小鼠為2型糖尿病模型動物,屬常染色體隱性遺傳。ob/ob小鼠糖尿病發(fā)病是由于ob基因突變,造成其編碼的蛋白leptin缺乏,引起肝脂肪生成和肝糖原異生顯著增加,高血糖又刺激胰島素分泌,引起胰島素抵抗,刺激脂肪的形成。ob/ob小鼠體重可達(dá)90克之多。ob/ob小鼠癥狀的輕重取決于遺傳背景。純合體動物表現(xiàn)為肥胖,明顯的高血糖及高胰島素血癥。ob/ob/6J小鼠胰島素水平可達(dá)正常小鼠的10～50倍,但其血糖常只有輕度的升高。組織學(xué)顯示ob/ob小鼠胰島β細(xì)胞顯著增生、肥大,而胰島A細(xì)胞、D細(xì)胞及PP細(xì)胞數(shù)量明顯減少。 9 、KK鼠 KK小鼠是一種輕度肥胖型2型糖尿病動物,它與C57BL/6J小鼠雜交,并進(jìn)行近親繁殖,得到Toronto-KK(T-KK)小鼠。將黃色肥胖基因(即Ay)轉(zhuǎn)至KK小鼠,KKAy鼠,與KK小鼠相比,KKAy鼠有明顯的肥胖和糖尿病癥狀。KK小鼠有明顯的多食,從5周齡起血糖、血胰島素水平逐步升高,至5月齡時體重可達(dá)50克,非空腹血糖常低于17mmol/L,非空腹血胰島素可達(dá)1200ug/mL;1歲齡時多食、高血糖、高胰島素血癥、肥胖及肝臟對胰島素的敏感性可自發(fā)恢復(fù)正常,但糖尿病KK小鼠生命常明顯縮短。此外,KK小鼠空腹胰高糖素水平升高,且不受葡萄糖抑制。組織學(xué)顯示β細(xì)胞有脫顆粒和糖原浸潤,隨后出現(xiàn)胰島肥大和肝脂肪化和脂肪組織增多。 四、其他DM動物模型 (一)激素性DM動物模型:注射垂體前葉提取物、生長素、腎上腺皮質(zhì)激素、甲狀腺素或胰高血糖素均可直接或間接產(chǎn)生DM。 (二)病毒性DM動物模型:利用腦-心肌炎病毒(EMC-M病毒)和柯薩基病毒等使某些種屬的小鼠胰島β細(xì)胞脫顆粒、壞死,導(dǎo)致胰島β細(xì)胞破壞,產(chǎn)生類似的1型DM。 (三)免疫性DM動物模型:靜脈注射抗胰島素抗體或用同種或異種胰島素的弗氏佐劑復(fù)合物及抗血清免疫;或用同種或異種胰腺+弗氏佐劑免疫動物均可在數(shù)小時后產(chǎn)生一過性高血糖。其機(jī)制是內(nèi)源性胰島素與輸入的抗體結(jié)合導(dǎo)致內(nèi)源性胰島素降低而致DM。 (四)下丘腦性DM動物模型:用電凝法或注射硫代葡萄糖金損傷丘腦下部腹內(nèi)側(cè)核(VMH)飽中樞,可使成熟動物產(chǎn)生過度攝食、肥胖,直至產(chǎn)生DM。 五、轉(zhuǎn)基因糖尿病動物模型 轉(zhuǎn)基因動物(transgenic animal)技術(shù)是通過遺傳工程的手段對動物基因組的結(jié)構(gòu)或組成進(jìn)行人為的修飾或改造,并通過相應(yīng)的動物育種技術(shù)使得這些經(jīng)修飾改造后的基因組在世代間得以傳遞和表現(xiàn)。利用這一技術(shù),人們可以在動物基因組的特定位點(diǎn)引入所設(shè)計的基因突變,模擬造成人類遺傳性疾病的基因結(jié)構(gòu)或數(shù)量異常。可以通過對基因結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾,在動物發(fā)生、發(fā)育的全過程中研究體內(nèi)基因的功能及其結(jié)構(gòu)功能的關(guān)系。有關(guān)1型、2型DM和青少年發(fā)病的成人型糖尿病(maturity-onset diabetes of youth,MODY)的轉(zhuǎn)基因DM動物均有報道。 (一)MKR小鼠動物模型 MKR小鼠是由Fernández等培育出的2型DM轉(zhuǎn)基因動物模型。該小鼠骨骼肌過度表達(dá)失活的IGF-1受體,失活的IGF-1受體與內(nèi)源性IGF-1受體及胰島素受體形成雜合受體,干擾這些受體的正常功能,導(dǎo)致明顯胰島素抵抗。該小鼠2周齡即有明顯的的高胰島素血癥,5周齡后空腹及進(jìn)食后血糖逐漸升高,7～12周齡即有明顯糖耐量異常。PPAR- 激動劑 WY14、643治療可糾正MKR小鼠糖代謝異常。 (二)MODY2動物模型 zhang等利用基因敲除技術(shù)制得肝臟葡萄糖激酶(GCK) -小鼠,發(fā)現(xiàn)隨著時間延長,該鼠血糖逐漸升高,糖耐量減退,6周齡小鼠空腹血糖顯著高于對照組小鼠,這種肝細(xì)胞GCK活性減退所引起的疾病與人MODY相似,可作為MODY的動物模型。 (三)線粒體糖尿病 Silva等發(fā)現(xiàn)β細(xì)胞Tfam(mitochondrial transcriptionfactor A)突變的小鼠,大約5周齡時發(fā)生糖尿病,表現(xiàn)為嚴(yán)重mtDNA耗竭,氧化磷酸化不足和7~9周時胰島內(nèi)可觀察到異常的線粒體,呈現(xiàn)線粒體糖尿病的改變。 (四)GDM(妊娠糖尿病)模型 妊娠期胰島素抵抗可引起妊娠糖尿病,患者胎兒典型特征是巨大兒,成年后患肥胖和2型糖尿的概率上升。Yama***a等發(fā)現(xiàn)雜合體C57BL/PKsJ-db/+小鼠發(fā)生GDM。妊娠引起PI3K與IRS-1解離,與IR結(jié)合活性增加,胰島素介導(dǎo)的精氨酸磷酸化增多而IRS-1表達(dá)及其酪氨酸磷酸化減少從而使IRS-1結(jié)合及激活PI3K能力下降,胰島素功能不能發(fā)揮,出現(xiàn)胰島素抵抗[。 (五)為了研究B淋巴細(xì)胞在1型DM發(fā)病中的作用,Wong等利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)制得了NOD-RIP-B7-1(Nonobese Diabetic-Rat Insulin Promoter-B7-1)轉(zhuǎn)基因小鼠,該小鼠由于過度表達(dá)輔助刺激因子B7.1而致DM發(fā)病時間較正常NOD小鼠明顯提前,在12周齡即發(fā)生DM。 隨著對DM研究的逐步深入,相應(yīng)的DM動物模型發(fā)展勢在必然,轉(zhuǎn)基因動物的建立將為DM研究提供更科學(xué)有效的工具。 |
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[考研] 材料類考研調(diào)劑 +6 | gemmgemm 2026-03-01 | 7/350 |
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[考研] 清華大學(xué) 材料與化工 353分求調(diào)劑 +5 | awaystay 2026-03-02 | 6/300 |
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[考研]
 高分子化學(xué)與物理調(diào)劑
+6
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好好好1233 2026-02-28 | 16/800 |
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[考研] 一志愿東北大學(xué)材料專碩328，求調(diào)劑 +3 | shs1083 2026-03-02 | 3/150 |
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[考研] 295求調(diào)劑 +8 | 19171856320 2026-02-28 | 8/400 |
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[考研] 291分工科求調(diào)劑 +9 | science餓餓 2026-03-01 | 10/500 |
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[考研] 317一志愿華南理工電氣工程求調(diào)劑 +6 | Soliloquy_Q 2026-02-28 | 11/550 |
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