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梅魯艾姆新蟲 (初入文壇)
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[交流]
細胞花式死亡:銅死亡
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背景介紹 銅作為所有生物體必不可少的輔助因子已經(jīng)在整個生物界得到了認可，也就是說，從細菌、真菌到動植物，銅都是生命的基本元素。研究顯示，銅含量又是一把“雙刃劍”，主動穩(wěn)態(tài)機制通過跨濃度梯度發(fā)揮作用，將細胞內(nèi)銅濃度保持在非常低的水平；而細胞內(nèi)游離銅累積卻對細胞有害，并且即使是適度的細胞內(nèi)銅濃度也可能有毒，最終導(dǎo)致細胞死亡，即銅穩(wěn)態(tài)變異可導(dǎo)致危及生命的疾病。盡管其他必需金屬（如鐵）的毒性機制已經(jīng)確立（即鐵死亡），然而，銅過載導(dǎo)致細胞死亡的機制一直不清楚。 2022年3月17日，麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)Broad研究所的Peter Tsvetkov和Todd R. Golub團隊在Science上在線發(fā)表了“Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins”一文，確定了促進銅誘導(dǎo)死亡的關(guān)鍵基因——FDX1，并將這種銅離子載體誘導(dǎo)的細胞死亡新形式命名為“銅死亡”即Cuprotosis，開啟細胞死亡機制研究新方向。 銅離子載體誘導(dǎo)一種特殊形式的調(diào)節(jié)性細胞死亡 銅離子載體是銅結(jié)合的小分子，其將銅穿梭到細胞中，因此是研究銅毒性的有用工具。多條證據(jù)表明，銅離子載體誘導(dǎo)的細胞死亡機制涉及細胞內(nèi)銅積累，而不涉及小分子伴侶本身的作用。但以往研究數(shù)據(jù)指出，銅誘導(dǎo)毒性的機制較為矛盾，如誘導(dǎo)凋亡、非caspase依賴性細胞死亡、活性氧（ROS）、抑制泛素-蛋白酶體系統(tǒng)等。 為了進一步確定銅離子載體的細胞毒性是否依賴于銅本身，作者分析了銅離子載體殺傷潛力，以及銅離子載體介導(dǎo)的細胞死亡是否受調(diào)節(jié)，特別是短期暴露是否會導(dǎo)致不可逆的細胞毒性。接下來，作者又深入探索了銅離子載體誘導(dǎo)細胞死亡的類型，發(fā)現(xiàn)其不同于已知的細胞死亡途徑與機制 1-線粒體呼吸調(diào)節(jié)銅離子載體誘導(dǎo)的細胞死亡 2-FDX1與蛋白質(zhì)脂質(zhì)化是銅離子載體誘導(dǎo)細胞死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子 3-FDX1調(diào)控蛋白質(zhì)脂酰化 4-銅直接結(jié)合并誘導(dǎo)脂�；疍LAT的低聚 5-銅誘導(dǎo)的死亡機制與銅穩(wěn)態(tài)失調(diào)的遺傳模型相同 參考文獻 Kahlson MA, Dixon SJ. Copper-induced cell death.?Science. 2022;375(6586):1231-1232. Rowland EA, Snowden CK, Cristea IM. Protein lipoylation: an evolutionarily conserved metabolic regulator of health and disease.?Curr Opin Chem Biol.?2018;42:76-85. Solmonson A, DeBerardinis RJ. Lipoic acid metabolism and mitochondrial redox regulation.?J?Biol Chem. 2018;293(20):7522-7530. Tsvetkov P, Coy S, Petrova B, et al. Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins.?Science. 2022;375(6586):1254-1261. 發(fā)自小木蟲IOS客戶端 |
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