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廖liao0410鐵蟲 (初入文壇)
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[交流]
注射用尼可地爾到底難不難？ 已有4人參與
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 引言：真空冷凍干燥無非是把液態(tài)溶劑轉(zhuǎn)化為固體溶劑再轉(zhuǎn)化為氣態(tài)溶劑去除掉，一個簡單的過程。真空冷凍干燥在制藥工業(yè)的應(yīng)用在國內(nèi)從緩慢發(fā)展進入到飛速發(fā)展的時期。近期與同行業(yè)從業(yè)者聊天中得知，令許多單位向往的一個品種“注射用尼可地爾”的穩(wěn)定性不合格，讓企業(yè)叫苦連連，作者最先想到的是：雖然真空冷凍干燥技術(shù)進入了高速發(fā)展的時期，但是我們對凍干工藝的認知和理解到底有多深？為什么一個常規(guī)的化學(xué)藥凍干就難倒了那么多人？ 作者從業(yè)以來接觸了許多凍干制劑，獲得合格的產(chǎn)品無非是從物料和影響物料的操作上入手，在國內(nèi)公認的凍干工藝水平最高的上海東富龍科技集團股份有限公司注射劑工藝實驗室，從影響物料的操作因素入手，提供凍干工藝的開發(fā)服務(wù)，凍干工藝是值得贊嘆的。但是影響藥物質(zhì)量的工藝從廣義上講除了包括狹義的工藝控制外，亦包括使用的物料及物料的特性，工藝控制的基礎(chǔ)源于物料特有的性質(zhì)，拋開物料性質(zhì)，何談工藝控制呢。 隨著圍繞尼可地爾的問題的詢問次數(shù)的增加，尼可地爾成功的引起了作者的好奇心，這到底是一個什么樣的凍干？于是乎，作者從起初幫助朋友出謀劃策，直接過渡到自己直接上手挑戰(zhàn)難題，挑戰(zhàn)的結(jié)果告訴我—注射用尼可地爾就是一個常規(guī)的化藥，存在一個比較窄的凍干工藝參數(shù)設(shè)定范圍，如果非要說這個項目有難點，那作者認為這個凍干工藝參數(shù)設(shè)定范圍算個難點吧。 正文： 作者本著為朋友赴湯蹈火的原則，全身心投入到注射用尼可地爾的工藝設(shè)計中，由于作者極少接觸日本小眾化產(chǎn)品，因此作者面對的最難問題是對日本IF文件的查閱工作。歷盡千辛萬苦，終于在別人的幫助下獲取了注射用尼可地爾的信息及專利，作者對日語一竅不通，又經(jīng)過千辛萬苦終于把日語變成了不知是否確切的漢語，尼可地爾的結(jié)構(gòu)總體來講，控制好溫度的前提下在配制過程中還是相對穩(wěn)定的，活躍的集團無非在于支鏈β-N上：鏈接: https://pan.baidu.com/s/15-EjuqKJCUvX8hTgQ1Hnjw?pwd=in6q 提取碼: in6q 復(fù)制這段內(nèi)容后打開百度網(wǎng)盤手機App，操作更方便哦又根據(jù)尼可地爾的性質(zhì)，推斷了包含pH調(diào)節(jié)劑的的12mg規(guī)格制劑的組方大致應(yīng)該如下：鏈接: https://pan.baidu.com/s/1OSMj8lg92cvdnZ_BfGb-jw?pwd=7jeh 提取碼: 7jeh 復(fù)制這段內(nèi)容后打開百度網(wǎng)盤手機App，操作更方便哦配制過程據(jù)說大家都控制的不錯，基本上注意一下溫度條件下尼可地爾的飽和溶解度都沒有不可接受的化學(xué)降解。問題主要來源于凍干，看看參比制劑和自制品，不能說一模一樣，只能說毫無關(guān)系。鏈接: https://pan.baidu.com/s/11YPB4z_8bsq--HuGJ0y5DQ?pwd=uc2r 提取碼: uc2r 復(fù)制這段內(nèi)容后打開百度網(wǎng)盤手機App，操作更方便哦 在交流過程中，共同的問題在于注射用尼可地爾的水分已經(jīng)接近貨架期質(zhì)量標準的水分限度要求，且遠高于參比制劑的實測水分，產(chǎn)品在特殊穩(wěn)定性條件下的有關(guān)物質(zhì)飛速增長，眼看著增長速率甩參比制劑幾條街，于是作者根據(jù)有關(guān)物質(zhì)增長情況的描述，整理了雜質(zhì)的增長情況對比表，如下：鏈接: https://pan.baidu.com/s/1PRL6jQ0iK--nC0yjZZauMw?pwd=tv95 提取碼: tv95 復(fù)制這段內(nèi)容后打開百度網(wǎng)盤手機App，操作更方便哦 大家有一個共同的愿望：水分低一些，有關(guān)物質(zhì)你漲的慢一點。為了實現(xiàn)這個美好的愿望，大家無所不用其極，作者總結(jié)了一下，大家基本采用了兩個方式：預(yù)凍過程中孜孜不倦的退火、頗有耐心的延長時間。以下作者對這兩個方式分別進行解讀，一起看看神秘面紗下的真實面目。 第一：冷凍控制過程中的退火，-10℃退火60min，產(chǎn)品水分高，那就兩次，兩次不行再加一次，最后前24小時里，凍干機就在上上下下的調(diào)節(jié)前箱擱板溫度。終于經(jīng)過漫長的等待，產(chǎn)品出箱了，急不可耐的測了個水分，居然還是1.96%、1.98%的水平。想一想是不是退火的溫度不大對頭，于是試試0℃、-5℃、-15℃的退火溫度，試了一個月，原輔料和瓶子刷刷的減少，穩(wěn)定性試驗箱里的供試品堆成山，然后只需要10天，前邊的苦勞一夜回到解放前。不行的話搞個過冷，在-5℃條件下保持它1小時試試，然后梯度升溫，盼到產(chǎn)品出箱，水分降低到1.8%了，好像看到了希望，于是精神百倍的在過冷之后加了退火，通過調(diào)整凍干參數(shù)，經(jīng)歷幾個禮拜的不懈努力，盼星星盼月亮的等到產(chǎn)品出箱，再測水分，還是1.8%，突然感覺老天的不公平—“我這么虔誠的付出，怎么就看不到回報？” 這里作者也覺得奇怪，既然預(yù)凍沒法解決水分的問題，為什么還要把重點放在預(yù)凍上？不如另辟蹊徑考慮考慮其他的方式。作者的看法：預(yù)凍過程就是水結(jié)晶的過程，過冷影響了晶核的數(shù)量，決定了比表面積，也就是影響一下解析干燥過程水的升華速率；至于退火，關(guān)鍵是在于把更多的無定形態(tài)的自由水轉(zhuǎn)化為結(jié)晶的自由水，產(chǎn)生的大的冰晶說到底方便了一次干燥，但解析干燥速度由于比表面積減小而減緩，時間只要足夠長，水分不會降不下來。作者比較看重解析干燥的速率，希望用更短的解析干燥時間完成凍干，于是在預(yù)凍過程中還是選擇了一個過冷。 第二，延長凍干時間，預(yù)凍恨不得在-45℃保持幾個小時，一次干燥恨不得從-40℃開始，然后梯度升溫，一個一次干燥要十幾個二十個小時，解析干燥甚至做到十幾個小時，問題是解析干燥去除結(jié)合水的效率就是再低，剩余那10%～30%的結(jié)合水有最長五六個小時也該干燥完了，都已經(jīng)十幾個小時過去了，水分依然堅挺的保持在1.8%，難道要繼續(xù)延長解析干燥時間？干脆在凍干機里放個加速穩(wěn)定性唄，看看3天供試品的有關(guān)物質(zhì)和水分有什么變化。 作者不認為延長凍干時間是個好的方式，有一個據(jù)說是某CRO公司的工藝放大總監(jiān)，愁眉苦臉的說，“這個溫度不敢升高啊，有關(guān)物質(zhì)增長太迅速了！”說實話，就是延長時間要是好使，這項目不早有人做完了。當然據(jù)說江蘇某藥企的尼可地爾另辟蹊徑，搞得與原研不太一樣，穩(wěn)定性終于過關(guān)了。作者根據(jù)多年的經(jīng)驗，認為還是突破宏觀現(xiàn)象去看看本質(zhì)比較好。包括有機溶劑凍干的有機溶劑殘留超限問題，還是多考慮一下這個溶劑與溶質(zhì)到底產(chǎn)生了怎么樣的鍵和作用比較關(guān)鍵�；氐絻龈�，那就是傳熱和傳質(zhì)的過程，傳熱有問題，怎么傳質(zhì)呢。 作者在獲得原輔料后，進行了凍干試驗，前前后后一共進行了三次，只說最后都確認下來的這一次：規(guī)格選擇了12mg，配制散裝藥液100劑次量然后凍干，據(jù)說藥液保存溫度還是在8℃比較好，但作者認為配制過程非要把溫度控那么低意義不大，就在室溫下進行了配制，當然還是監(jiān)控了溫度，全程配制溫度在21～23℃間，然后分裝進箱，凍干機事先設(shè)定擱板預(yù)冷溫度10℃，預(yù)凍實際經(jīng)歷了170min，預(yù)凍終點溫設(shè)定-38℃，然后一次干燥大膽的把主升華溫度設(shè)置在10℃，壓力0.5mbar，就是為了一次干燥快點完成，實際經(jīng)歷了接近375min主升華溫度區(qū)的升華和設(shè)定的緩沖區(qū)升華以及升溫程序，進入到解析干燥階段，解析干燥直接設(shè)置極限真空，干燥終點的溫度選擇是26℃，其實這個溫度考慮是產(chǎn)品出箱時比環(huán)境溫度高一點點，防止凍干機擱板結(jié)露。最終凍干機經(jīng)歷了一番復(fù)雜的參數(shù)調(diào)節(jié)控制，實際用時接近440min，壓力升一次性通過0.5Pa/3min的設(shè)定值，然后也沒充氮直接真空壓塞后第一時間寄出去讓人檢了一下，也驗證一下作者的思路偏差有多大。經(jīng)過兩天漫長的等待，消息來了，水分0.6%，有關(guān)物質(zhì)還能接受，作者最先想到的是：解析干燥各梯度設(shè)的溫度和壓力應(yīng)該問題不大，但時間確實有點長，應(yīng)該改進。鏈接: https://pan.baidu.com/s/1WvblHfuVLplCZRQsxYZQ_Q?pwd=wg82 提取碼: wg82 復(fù)制這段內(nèi)容后打開百度網(wǎng)盤手機App，操作更方便哦 經(jīng)過作者一個多禮拜的努力和半個月的等待，初步的結(jié)果是積極向上的，獲得的產(chǎn)品的水分和有關(guān)物質(zhì)完全可控，至少證明作者的凍干工藝的設(shè)計思路方向是正確的，作者認為這個項目并未跳出傳統(tǒng)化藥凍干的技術(shù)要求范疇，關(guān)鍵在于控制參數(shù)的調(diào)整，可能一段比較窄的溫度控制范圍和時間需要控制好，其他的都不是問題。 |
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