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影響多肽穩(wěn)定性的主要因素 已有1人參與
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多肽藥物的物理不穩(wěn)定性和化學(xué)不穩(wěn)定性給多肽的研發(fā)造成了一定的困難。下面就讓我們一起來(lái)探討下影響多肽穩(wěn)定性的主要因素吧。 1.脫酰胺反應(yīng)：脫酰胺反應(yīng)中，Asn/Gln 殘基易水解形成 Asp/Glu。非酶催化的脫酰胺反應(yīng)與環(huán)境條件及多肽本身的結(jié)構(gòu)有關(guān)，升高 pH 或提高溫度都有利于脫酰胺反應(yīng)。一般而言，Asn-Gly 結(jié)構(gòu)中的酰胺基團(tuán)更易水解，分子表面的酰胺基團(tuán)比分子內(nèi)部的酰胺基團(tuán)更易水解。 2.氧化：多肽溶液易氧化的主要原因有兩種，一是溶液中有過(guò)氧化物污染，二是多肽的自發(fā)氧化。在所有氨基酸殘基中，Met、Cys、His、Trp及Tyr等最易氧化。氧分壓、溫度和緩沖溶液對(duì)氧化也有影響。 3.水解：多肽中的肽鍵易水解斷裂。由 Asp 參與形成的肽鍵比其他肽鍵更易斷裂，尤其是 Asp-Pro 和 Asp-Gly 肽鍵。 4.形成錯(cuò)誤的二硫鍵：二硫鍵之間或二硫鍵與巰基之間易形成錯(cuò)誤的二硫鍵，導(dǎo)致多肽三級(jí)結(jié)構(gòu)改變和活性喪失。 5.消旋：除 Gly 外，所有的氨基酸殘基的 α 碳原子都存在手性，易在堿催化下發(fā)生消旋反應(yīng)，其中 Asp 殘基最易發(fā)生消旋反應(yīng)。 6.β-消除：β-消除是指氨基酸殘基中 β 碳原子上基團(tuán)的消除。Cys、Ser、Thr、Phe 及 Tyr 等殘基均可通過(guò) β-消除降解。在堿性 pH 條件下，多肽易發(fā)生 β-消除，溫度和金屬離子對(duì) β-消除也有影響。 7.變性、聚集或沉淀：多肽的變性一般都與二級(jí)結(jié)構(gòu)以及三級(jí)結(jié)構(gòu)的破壞有關(guān)。在變性狀態(tài)，多肽往往更易發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，活性難以恢復(fù)。在多肽變性過(guò)程中，首先形成中間體。通常情況下，中間體的溶解度較小，易于形成聚集體，進(jìn)而形成肉眼可見(jiàn)的沉淀。 8.吸附：有些多肽藥物會(huì)吸附在玻璃或塑料等容器表面，導(dǎo)致活性損失。濃度低時(shí)藥物活性損失尤為嚴(yán)重。 |
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2樓2021-10-27 11:34:07
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