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DNA編碼組合化合物庫(kù)在藥物篩選領(lǐng)域的發(fā)展現(xiàn)狀及應(yīng)用前景
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匈牙利羅蘭大學(xué)Arpad Furka教授在MedComm發(fā)表文章：DNA編碼組合化合物庫(kù)在藥物篩選領(lǐng)域的發(fā)展現(xiàn)狀及應(yīng)用前景 組合化學(xué)（Combinatorial Chemistry）是用巧妙的方法和步驟，利用某些單體或基本化合物，快速合成大量化合物[1]，自此概念的提出以來(lái)，已受到藥物研究界的廣泛關(guān)注和探索。但如何從大規(guī)模，復(fù)雜的化合物庫(kù)中高效快速的篩選出具有生物活性的物質(zhì)，是目前醫(yī)學(xué)研究和藥物開(kāi)發(fā)面臨的巨大挑戰(zhàn)。匈牙利羅蘭大學(xué)Arpad Furka教授在Wiley發(fā)行的MedComm上發(fā)表展望文章“Combinatorial echnology revitalized by DNA-encoding”， 重點(diǎn)闡述了兩種重要的化合物篩選分析方法，OBOC（One Bead One Compound）庫(kù)和DNA編碼組合化合物庫(kù)（DNA-Encoded Combinatorial Library，DECL），尤其是DECL的原理、優(yōu)勢(shì)、發(fā)展現(xiàn)狀及應(yīng)用前景，DECL有望快速精準(zhǔn)和經(jīng)濟(jì)地大量合成和篩選藥物，實(shí)現(xiàn)藥物研究的速度和效率上的巨大飛躍，為將來(lái)更多的疾病治療的新藥開(kāi)發(fā)奠定基礎(chǔ)[2]。 本文中，作者先介紹了OBOC庫(kù)的組成和基本特征，簡(jiǎn)要描述了OBOC庫(kù)的篩選方法以及篩選過(guò)程中對(duì)微粒的處理，認(rèn)為OBOC庫(kù)篩選功能強(qiáng)，可廣泛應(yīng)用于藥物研究，然而對(duì)單個(gè)珠的處理會(huì)減緩OBOC庫(kù)篩選的過(guò)程。隨著組合化學(xué)技術(shù)的發(fā)展，DNA編碼概念被引入，并實(shí)際振興了組合技術(shù)，發(fā)展成DNA編碼組合化合物庫(kù)（DECL）。DECL的設(shè)計(jì)和篩選是當(dāng)前新藥發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域最前沿的技術(shù)之一，這種篩選是將目標(biāo)靶點(diǎn)蛋白和整個(gè)DNA編碼化合物庫(kù)進(jìn)行篩選（圖1），憑借其庫(kù)容量大、篩選速度快的特點(diǎn)，已成為新藥篩選的主流方法之一，并且，DECL以自身的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)可創(chuàng)造性的解決OBOC庫(kù)的缺陷。 圖1 Combinatorial technology comprises the synthesis of a mixture containing a high number of compounds in one procedure and screening the mixture also in one procedure 作者介紹了三類(lèi)可溶性DNA編碼組合化合物庫(kù)，其一是以DNA為模板的化學(xué)合成（DNA-templated synthesis，DTS）組成的DECLs，主要由兩個(gè)庫(kù)組成，第一個(gè)是組合模板庫(kù)，其成員一端連接有多功能合成砌塊（building block，BB）的DNA鏈。第二個(gè)庫(kù)含有一個(gè)通過(guò)裂解鍵連接到DNA編碼區(qū)的BB，當(dāng)兩個(gè)庫(kù)混合時(shí)，第二個(gè)BBs的編碼區(qū)與模板庫(kù)鏈上的部分區(qū)域堿基互補(bǔ)，形成雙鏈，退火區(qū)發(fā)生退火，然后通過(guò)共價(jià)鍵的形式使第一庫(kù)的BB與第二庫(kù)的BB相結(jié)合，形成DECL。其二是通過(guò)序列編碼路由方法組成DECL，在編碼的DNA寡聚體中使用分割和堆積法，構(gòu)建一個(gè)模板庫(kù)（基因庫(kù)），組成DECL。其三是使用約克托升級(jí)反應(yīng)器（yoctoliter-scale reactor，yocto）來(lái)組成DECLs。yocto反應(yīng)器可通過(guò)反復(fù)的突變、翻譯、選擇和擴(kuò)增進(jìn)行分子進(jìn)化。 總之，作者認(rèn)為組合技術(shù)在被發(fā)明40年后仍是藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的重要技術(shù)，隨之產(chǎn)生的DNA編碼組合化合物庫(kù)已被廣泛應(yīng)用于藥物研究，例如合成和篩選新藥，成本低廉的同時(shí)，還可實(shí)現(xiàn)大量分子同時(shí)與靶點(diǎn)進(jìn)行篩選 [3]。DNA編碼技術(shù)也有其局限性，如許多有機(jī)合成方法的反應(yīng)條件于DNA不相容，被DECL排除在外，但未來(lái)隨著技術(shù)發(fā)展，還有更大的優(yōu)化和發(fā)展空間，實(shí)現(xiàn)DNA編碼組合化合物庫(kù)篩選技術(shù)的突破和創(chuàng)新。 參考文獻(xiàn)： [1] Furka á. Combinatorial chemistry: 20 years on …. Drug Discov. Today. 2002;7(1):1-4. [2] Furka A. Combinatorial technology revitalized by DNA-encoding. MedComm. 2021;1–9. https://doi.org/10.1002/mco2.84 [3] Goodnow RA Jr, Dumelin CE, Keefe AD. DNA-encoded chemistry: enabling the deeper sampling of chemical space. Nat Rev Drug Discov. 2017;16:131-147. 上傳1.jpg 上傳2.jpg |
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2021-09-13 11:25:42, 93.65 K
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 DNA編碼化合物庫(kù) |
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