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萬輝生物新蟲 (初入文壇)
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[交流]
【文獻(xiàn)精讀】|一項(xiàng)胰腺導(dǎo)管癌的單細(xì)胞分析研究
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英文題目：Single-cell analysis of pancreatic ductal adenocarcinoma identifies a novel fibroblast subtype associated with poor prognosis but better immunotherapy response 中文題目：胰腺導(dǎo)管癌的單細(xì)胞分析確定了一種與預(yù)后不良相關(guān)但免疫治療反應(yīng)更好的新型成纖維細(xì)胞亞型 期刊：cell discovery 2021實(shí)時(shí)影響因子（Real-Time IF）：12.2 發(fā)表時(shí)間：2021.5.25 文章摘要 目前胰腺導(dǎo)管癌 (PDAC) 的病理和分子分類為治療選擇提供了有限的指導(dǎo)，尤其是免疫治療。癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞 (CAF) 是 PDAC 中促結(jié)締組織基質(zhì)的主要參與者，調(diào)節(jié)腫瘤進(jìn)展和治療反應(yīng)。使用scRNA-seq，研究探討了不同程度結(jié)締組織增生的 PDAC 患者的腫瘤間異質(zhì)性。 研究發(fā)現(xiàn) CAFs、導(dǎo)管癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞在極致密和松散類型的 PDAC（致密型：結(jié)締組織增生程度高；松散型：結(jié)締組織增生程度低）之間存在顯著的腫瘤間異質(zhì)性。值得注意的是，兩者間未檢測(cè)到 CAF 豐度的差異，但與密集型 PDAC 相比，在松散型 PDAC 中發(fā)現(xiàn)了一種具有高度活化代謝狀態(tài)的新型 CAF 亞型 (meCAF)。 MeCAFs 具有高度活躍的糖酵解，而相應(yīng)的癌細(xì)胞使用氧化磷酸化作為主要代謝模式而不是糖酵解。研究發(fā)現(xiàn)松散型 PDAC 中免疫細(xì)胞的比例和活性遠(yuǎn)高于密集型 PDAC。然后，在研究的 PDAC 隊(duì)列和公共數(shù)據(jù)庫中進(jìn)一步驗(yàn)證了 CAF 亞型的臨床意義。具有豐富 meCAFs 的 PDAC 患者具有較高的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)和較差的預(yù)后，但對(duì)免疫治療的反應(yīng)明顯更好（客觀反應(yīng)率為 64.71%，1 例PR）。 本研究表征了致密型和松散型 PDAC 之間細(xì)胞成分、免疫活性和代謝狀態(tài)的腫瘤間異質(zhì)性，并將 meCAF 鑒定為對(duì) PDAC 進(jìn)展和對(duì)免疫治療的敏感性至關(guān)重要的新型 CAF 亞型。 01 研究背景 PDAC 仍然是最致命的惡性腫瘤之一，5 年生存率約為 8%。 80% 的 PDAC 在診斷時(shí)無法切除，因此大多數(shù) PDAC 患者依賴全身治療。然而，一線PDAC化療（白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱）的客觀緩解率（ORR）僅為~20%。然而，根據(jù)之前的報(bào)告，PDAC 患者對(duì) PD-1 抗體仍然沒有反應(yīng)或反應(yīng)不佳，主要是由于其“免疫冷”特征，腫瘤內(nèi) CD8+ T 細(xì)胞非常少。致密的細(xì)胞外基質(zhì) (ECM) 作為物理屏障和基質(zhì)細(xì)胞最終抑制自發(fā)和治療誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫，導(dǎo)致 PDAC 中的“冷免疫”微環(huán)境。然而，尚未在未經(jīng)選擇的 PDAC 患者中觀察到可接受的臨床療效。因此，免疫治療的一個(gè)挑戰(zhàn)將是發(fā)現(xiàn)合理的生物標(biāo)志物來選擇易感患者進(jìn)行免疫治療。 目前仍然缺乏用于選擇易感 PDAC 人群進(jìn)行免疫治療的敏感標(biāo)記物。具有致密基質(zhì)（高結(jié)締組織增生）的 PDAC 中的 CAF 會(huì)產(chǎn)生物理屏障，這可能導(dǎo)致對(duì)免疫療法的反應(yīng)不佳，而具有松散基質(zhì)（低結(jié)締組織增生）的 PDAC 在組織病理學(xué)分析中似乎具有較少的物理屏障，并且可能具有潛在的免疫治療的機(jī)會(huì)。然而，具有不同程度結(jié)締組織增生的PDACs對(duì)免疫治療的反應(yīng)及其潛在機(jī)制尚不清楚。在本研究中，通過單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（scRNA-seq）研究了不同程度的結(jié)締組織增生（致密型、高結(jié)締組織增生；松散型、低結(jié)締組織增生）患者的腫瘤間異質(zhì)性及其對(duì)預(yù)后和治療反應(yīng)的影響。 02 研究結(jié)果 2.1 單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析揭示了人類的密集型和松散型 PDAC 之間的腫瘤間異質(zhì)性 人類 PDAC 的標(biāo)志是由 CAFs 引起的廣泛的結(jié)締組織增生。以前根據(jù)組織學(xué)特征對(duì)致密型和松散型 PDAC 進(jìn)行分類，但沒有分子生物標(biāo)志物表明它們?cè)陬A(yù)后和治療選擇方面的潛在差異。為了探索 PDAC 中不同質(zhì)地的腫瘤間異質(zhì)性，本研究首先根據(jù)腫瘤組織病理學(xué)（Haemo toxylin 和 Eosin；H&E 和 Masson 染色）將 PDAC 分為致密型和松散型。來自未經(jīng)治療的 PDAC 患者的九個(gè)腫瘤，包括四個(gè)致密型 PDAC、三個(gè)松散型 PDAC 、兩個(gè)中型 PDAC（在致密型和松散型 PDAC 之間）以及一個(gè)相鄰的正常樣本，被酶消化成單細(xì)胞懸液，然后使用 10x Genomic 平臺(tái)進(jìn)行單細(xì)胞測(cè)序（圖 1a，b）。 為了提高分析能力，所有十個(gè)樣本的數(shù)據(jù)與公共數(shù)據(jù)（包括四個(gè)公共 PDAC 樣本和兩個(gè)正常胰腺樣本）相結(jié)合。在質(zhì)量控制和去除低質(zhì)量細(xì)胞后，總共保留了 77,121 個(gè)細(xì)胞（研究的 38,831 個(gè)細(xì)胞以及來自公共數(shù)據(jù)的 38,290 個(gè)細(xì)胞）用于下游分析。觀察并校正了樣品之間的批次效應(yīng)�；赨MAP圖的細(xì)胞聚類確定了20個(gè)細(xì)胞簇，每個(gè)簇中具有統(tǒng)一的Marker基因，與文獻(xiàn)中細(xì)胞群的已知Marker交叉引用，并用于注釋不同的細(xì)胞類型（圖 1c）。表征了八種主要細(xì)胞類型：導(dǎo)管細(xì)胞、腺泡細(xì)胞、內(nèi)分泌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、B 細(xì)胞、T 細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞（圖 1d）。研究令人驚訝的是，兩種類型的 PDAC 之間的 CAF 比例相當(dāng)。然而，松散型 PDAC 中免疫細(xì)胞（包括 T 細(xì)胞和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞）的比例遠(yuǎn)高于致密型 PDAC（圖 1c）。然后使用免疫熒光（immunofluorescence，IF）染色來確認(rèn)致密型和松散型 PDAC 中不同細(xì)胞類型的比例變化。研究對(duì)scRNA-Seq 的九個(gè) PDAC 樣本進(jìn)行了多重染色，結(jié)果顯示松散的基質(zhì)與浸潤性 T 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的增加有關(guān)（圖 1e）。因此，這些結(jié)果表明致密型和松散型人類 PDAC 中基質(zhì)細(xì)胞成分的異質(zhì)性。 圖1.單細(xì)胞分析揭示了人類的密集型和松散型 PDAC 之間的腫瘤間異質(zhì)性 2.2在松散型 PDAC 中鑒定了 meCAF 為了表征 PDAC 中的 CAF 亞群，研究進(jìn)行了無監(jiān)督聚類分析，研究表明被分類為星狀和成纖維細(xì)胞樣 CAF 的 CAF 可以根據(jù)其Marker進(jìn)一步分為六個(gè)亞群基因。星狀 CAF 分為兩個(gè)亞群，C1（通過標(biāo)記基因 RGS5 和 CD36）和 C2（通過標(biāo)記基因 MT1M 和 TAGLN），而成纖維細(xì)胞樣 CAF 分為四個(gè)亞群（C0、C3、C4 和 C5） （圖 2a、b）。根據(jù)以前的研究知道亞群 C3 是 myCAFs，它高度表達(dá) COL10A1 和 POSTN，其標(biāo)記基因與 ECM（extracellular matrix，細(xì)胞外基質(zhì)） 受體相互作用和 PI3K/AKT 信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)（圖 2a、c）。亞群 C0 與 iCAF 相似，因?yàn)?C0 中的標(biāo)記基因參與炎癥途徑，如補(bǔ)體級(jí)聯(lián)、細(xì)胞因子介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞趨化途徑（圖 2c）。亞簇C5沒有典型的標(biāo)記基因，CD74和HLA-DRA的表達(dá)略有增加，表明其潛在的弱抗原呈遞功能。最有趣的是，研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的亞簇 C4，其特征是 PLA2G2A 和 CRABP2 的高表達(dá)，其標(biāo)記基因與翻譯、線粒體翻譯延伸和糖酵解有關(guān)，因此 C4 被命名為 meCAFs（圖 2a、c)。 為了進(jìn)一步確認(rèn) PDAC 中 meCAF、myCAF 和 iCAF 的存在，研究對(duì)進(jìn)行 scRNA-seq 的九個(gè) PDAC 樣本的三種 CAF 亞群的標(biāo)記基因進(jìn)行了多重 IF 染色（C0 iCAF 為 APOD，橙色；C3 myCAF 為 POSTN，紅色；C4 meCAF 為 PLA2G2A，綠色）。如圖 2d 所示，在 PDAC 樣品上觀察到的重疊信號(hào)很少，表明 PDAC 的腫瘤微環(huán)境（TME）中存在三個(gè)不同的 CAF 亞群（圖 2d）。胰腺星狀細(xì)胞 (PSC) 被認(rèn)為是 PDAC 中 CAF 的主要前體。值得注意的是，C4 亞群是松散型 PDAC 中的主要 CAF 種群，而 C3 是密集型 PDAC 中的主要亞群（P = 0.032）（圖 2e）。為了進(jìn)一步證實(shí)研究的發(fā)現(xiàn)，研究對(duì)所有進(jìn)行scRNA-seq的九個(gè)樣本進(jìn)行了 IF 染色。來自密集型和松散型 PDAC 的代表性圖像如圖 2f 所示（圖 2f）。 IF結(jié)果顯示POSTN在致密型PDAC的基質(zhì)中高表達(dá)，而PLA2G2A在松散型PDAC的基質(zhì)中高表達(dá)，這與研究的scRNA-seq分析結(jié)果一致（P = 0.034）（圖2g） ）。 圖2. 松散型和密集型 PDAC 之間的不同 CAF 亞群占比 2.3 癌細(xì)胞和 CAF 之間的細(xì)胞交流決定了致密型和松散型 PDAC之間不同的微環(huán)境 CAF 異質(zhì)性受到來自不同腫瘤細(xì)胞的信號(hào)的空間調(diào)節(jié)。已有研究表明，腫瘤細(xì)胞內(nèi)在的 TGFβ 和 IL-1/JAK/STAT3 信號(hào)傳導(dǎo)是造成 myCAF 和 iCAF 形成的主要途徑。為了闡明 meCAFs 的形成，研究發(fā)現(xiàn)了致密型和松散型 PDACs 之間導(dǎo)管癌細(xì)胞的瘤間異質(zhì)性。在本研究中，導(dǎo)管癌細(xì)胞聚集成四個(gè)主要群體（C2、C6、C10、C19）（圖 3a）。通過比較兩種類型的 PDAC 腫瘤，研究發(fā)現(xiàn) C6 亞群在密集型 PDAC 中占優(yōu)勢(shì)，而 C2 亞群在松散型 PDAC 中占優(yōu)勢(shì)（圖 3b）。值得注意的是，C2 亞群表達(dá)經(jīng)典Marker基因，如 TFF1、LYZ、TMASF1 和 LAMB3，而 C6 亞群表達(dá)基因，如 DMNK、LDHB、HPGD 和 MYLC。標(biāo)記基因的 GO 和 KEGG 分析表明，導(dǎo)管癌細(xì)胞 C6 亞群中高表達(dá)的基因參與糖酵解、氨基酸的生物合成、HIF-1α 信號(hào)傳導(dǎo)、ECM 結(jié)合和上皮細(xì)胞分化。相比之下，C2 亞群顯示出富含氧化磷酸化、ECM 分解、I 型干擾素信號(hào)傳導(dǎo)、抗原呈遞和白細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移的基因（圖 3c、d）。這些數(shù)據(jù)揭示了 C2 和 C6 亞簇的獨(dú)特代謝特征，這可能與其在腫瘤中的不同位置和周圍 TME 相關(guān)。 此外，本研究發(fā)現(xiàn)在 C2 亞群中表達(dá)的基因具有炎癥特征，包括參與促進(jìn)免疫細(xì)胞運(yùn)輸和抗原呈遞以及激活干擾素信號(hào)傳導(dǎo)的基因。該結(jié)果與研究的發(fā)現(xiàn)一致，即松散型 PDAC 中 T 細(xì)胞和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞群的比例顯著增加（圖 1e）。為了闡明密集型和松散型 PDAC 之間的 T 細(xì)胞異質(zhì)性，研究對(duì)泛 T 細(xì)胞群進(jìn)行了無監(jiān)督的降維和聚類。 T 細(xì)胞可以在 PDAC 中重新組合成八個(gè)不同的亞群（圖 3e）。密集型和松散型 PDAC 中每個(gè) T 細(xì)胞亞群的比例如圖 3f 所示。值得注意的是，CD8+ T 細(xì)胞組在所有 T 細(xì)胞中的比例在松散型 PDAC 中顯著增加（P = 0.034）（圖 3f）。然后通過IF染色進(jìn)一步證實(shí)結(jié)果。在進(jìn)行 scRNA-seq 的 9 個(gè) PDAC 樣本中進(jìn)行了多重 IF 染色，結(jié)果顯示松散型 PDAC 中的 CD8+ T 細(xì)胞浸潤比致密型 PDAC 多得多（P = 0.034）（圖 3h，i）。此外，GSEA 結(jié)果顯示，與致密型 PDAC 相比，松散型 PDAC 中 CD8+ 激活的 T 細(xì)胞中的多胺代謝、PD-1 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、線粒體翻譯、IFNγ 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和抗原加工途徑增強(qiáng)（圖 3g）。這些數(shù)據(jù)表明，松散型 PDAC 中的 CD8+ T 細(xì)胞不僅顯示出增加的比例，而且還具有增強(qiáng)的細(xì)胞毒性能力。與 CD8+T 細(xì)胞的結(jié)果相似，研究還觀察到包括抗原呈遞、溶酶體、多胺代謝、PPAR 信號(hào)和 NF-κB 信號(hào)等功能在來自松散型 PDAC 的單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞中顯著富集，表明其炎性特征（圖 3j）。 圖3. 致密型和松散型 PDAC 中導(dǎo)管細(xì)胞和免疫細(xì)胞的不同特征 2.4 具有 meCAFs 的松散型 PDACs患者顯示出更差的預(yù)后 由于以上研究定義的致密型和松散型 PDAC 的腫瘤間異質(zhì)性，假設(shè)這種差異可能會(huì)影響患者的預(yù)后和對(duì)治療的反應(yīng)。致密型 PDAC 具有適應(yīng) TME 的能力，其特點(diǎn)是缺氧和供血不足，因此，該亞型可能對(duì)化療的敏感性低于其他類型 。富含基質(zhì)的 TME 降低了轉(zhuǎn)移/侵襲能力并減少了免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的反應(yīng)；因此，這種類型可以被認(rèn)為是一種相對(duì)“冷免疫”的腫瘤。相比之下，由于基質(zhì)限制較少，松散型 PDACs 具有相對(duì)較高的侵襲和轉(zhuǎn)移能力，并且比致密型 PDACs 具有更多的浸潤免疫細(xì)胞；因此，這種類型被認(rèn)為是“熱免疫”腫瘤。 為了驗(yàn)證研究的假設(shè)，研究首先隨訪了被招募的 7 名進(jìn)行 scRNA-seq 研究的患者（3 名松散型 PDAC 患者和 4 名密集型 PDAC 患者）。與研究的假設(shè)一致，所有三名松散型 PDAC 患者在手術(shù)后 6 個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)。此外，研究使用 TCGA 數(shù)據(jù)庫分析了多個(gè) CAF 亞組中標(biāo)記基因與患者預(yù)后的關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn) meCAF 的組合標(biāo)記基因表達(dá)系數(shù)與患者存活率呈負(fù)相關(guān)（圖 4a）。此外，為了驗(yàn)證上述六個(gè) CAF 亞組標(biāo)記基因的表達(dá)，研究對(duì)每個(gè)亞簇（C4 meCAFs 為 PLA2G2A 和 CRABP2，C3 myCAFs 為 POSTN，C0 iCAFs 為 APOD，C1 為 RGS5，C2為 MYH11 ）的PDAC患者隊(duì)列（Renji 隊(duì)列，n = 94）進(jìn)行生存分析。生存分析結(jié)果表明，基質(zhì)中 meCAF 標(biāo)志物（PLA2G2A + CRABP2）的高表達(dá)與較差的總生存期有關(guān)（HR：3.900，95% CI：2.134-7.127）（圖 4b）。并且與臨床病理學(xué)特征的相關(guān)性分析表明，meCAFs 與患者的血管浸潤呈正相關(guān)。然而，未發(fā)現(xiàn)其他四個(gè) CAF 亞組與總生存期相關(guān)。這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步表明，meCAFs 可能與 PDAC 較高的轉(zhuǎn)移潛力有關(guān)，從而影響患者的預(yù)后。 圖4. 基質(zhì)中 meCAF 標(biāo)志物的高表達(dá)預(yù)示著 PDAC 患者的預(yù)后不良 2.5 高豐度的 meCAFs 與 PDAC 患者對(duì)免疫治療的更好反應(yīng)相關(guān) 在臨床實(shí)踐中，經(jīng)常遇到具有中度結(jié)締組織增生的 PDAC，它具有致密和松散型 PDAC 基質(zhì)的部分特征。很難將這些情況分為密集型或松散型 PDAC。因此，與結(jié)締組織增生程度相比，meCAF信號(hào)可以被精確量化，并可能用于預(yù)測(cè)PDAC患者的預(yù)后及其對(duì)免疫治療的反應(yīng)。為了探索 meCAF 豐度是否會(huì)影響對(duì)免疫療法的反應(yīng)，又進(jìn)行了一項(xiàng)初步研究，以觀察患者對(duì) PD-1 抗體的反應(yīng)。通過使用經(jīng)皮活檢明確病理診斷為轉(zhuǎn)移性 PDAC 的年齡≥18 歲的患者符合條件。接受過先前系統(tǒng)治療（包括輔助治療）的患者被排除在外。先用H&E染色區(qū)分腫瘤間質(zhì)，然后用 IF 染色檢測(cè)PLA2G2A的表達(dá)。選擇了 17 名具有豐富 meCAFs（基質(zhì)中高 PLA2G2A 表達(dá)）的 PDAC 患者，并評(píng)估了他們對(duì) PD-1 抗體的反應(yīng)。詳細(xì)的臨床信息如圖 5a 所示。這些患者首先接受了6個(gè)周期的化療（白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱）聯(lián)合PD-1抗體，然后單獨(dú)接受PD-1抗體作為維持治療。研究發(fā)現(xiàn)，在這 17 名患者中觀察到了顯著的反應(yīng)（10 人部分緩解，1 人完全緩解，ORR：64.71%），遠(yuǎn)高于之前的報(bào)告（圖 5b)。值得注意的是，獲得 CR 的患者接受了 PD-1 抗體作為維持治療（> 3 個(gè)月），評(píng)估結(jié)果仍為 CR（圖 5c）。這些數(shù)據(jù)鼓勵(lì)后期進(jìn)行大規(guī)模的臨床研究，以進(jìn)一步驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)的臨床意義。 本研究并未觀察到基因突變與這兩種 PDAC 之間的任何關(guān)系。因此提出了一個(gè)假設(shè)，即與密集型 PDAC 相比，松散型 PDAC 可能在表觀遺傳修飾而不是基因組改變方面存在差異。研究總結(jié)了致密型和松散型 PDAC 中細(xì)胞成分、功能和代謝的腫瘤間異質(zhì)性，表明了潛在的臨床意義和治療策略，myCAFs 和 meCAFs 以兩種不同的方式促進(jìn) PDAC 的發(fā)展：myCAFs 通過近分泌機(jī)制產(chǎn)生 ECM 并通過物理屏障阻斷免疫細(xì)胞浸潤來促進(jìn) PDAC 的生長，而 meCAFs 產(chǎn)生代謝中間體作為燃料成為癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞的來源以促進(jìn) PDAC 進(jìn)展（圖 5d）。 圖5. 高豐度的 meCAFs 與 PDAC 患者對(duì)免疫治療的更好反應(yīng)相關(guān) 03 研究意義 該研究表征了致密型和松散型 PDAC 之間細(xì)胞成分、免疫活性和代謝狀態(tài)的腫瘤間異質(zhì)性，并將 meCAF 鑒定為對(duì) PDAC 進(jìn)展和對(duì)免疫治療的敏感性至關(guān)重要的新型 CAF 亞型，表明了潛在的臨床意義和治療策略。 |
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[考研] 085600材料工程一志愿中科大總分312求調(diào)劑 +9 | 吃宵夜1 2026-02-28 | 11/550 |
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[考研] 材料085601調(diào)劑 +5 | 多多子. 2026-03-02 | 5/250 |
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[考研] 275求調(diào)劑 +3 | L-xin? 2026-03-01 | 6/300 |
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[基金申請(qǐng)] 成果系統(tǒng)訪問量大，請(qǐng)一小時(shí)后再嘗試。---NSFC啥時(shí)候好哦，已經(jīng)兩天這樣了 +4 | NSFC2026我來了 2026-02-28 | 4/200 |
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[碩博家園] 博士自薦 +7 | 科研狗111 2026-02-26 | 11/550 |
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[考研] 313求調(diào)劑 +3 | 水流年lc 2026-02-28 | 3/150 |
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