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[交流] 藥品的“有條件批準(zhǔn)”,仍問題多多 已有17人參與

藥品的“有條件批準(zhǔn)”,仍問題多多

中國效仿歐美,也開始正式實(shí)行藥品的“附條件批準(zhǔn)”(亦稱“有條件批準(zhǔn)”)。但此種宣稱能讓危、重癥患者盡早用上救命藥的制度,似乎并非看上去那么貼心 ……

它山之石,可以攻玉?

一種新藥在獲批上市之前,一般要經(jīng)歷短則數(shù)月、長則數(shù)年的I、II、III期臨床試驗(yàn)。完成I、II、III期臨床試驗(yàn)之后,廠家要提交相應(yīng)的試驗(yàn)資料到監(jiān)管機(jī)構(gòu),以謀求上市許可。這種制度設(shè)計,確保一種藥物大范圍用于人體之前,通過了臨床療效和安全性的嚴(yán)格考察,但它常常使得某些危、重癥患者在望眼欲穿中等不到藥物獲批上市即已離世,喪失了治療機(jī)會。


鑒于此,美國于1992年發(fā)布關(guān)于藥物“加速批準(zhǔn)”(Accelerated Approval)的法規(guī),歐盟則于2006年建立有關(guān)藥物“有條件上市許可”(Conditional Marketing Authorization)的制度(為行文方便,以下統(tǒng)稱為“有條件批準(zhǔn)”)。這兩種制度均規(guī)定,如果一種藥物是用于危、重且尚無有效治療手段的疾病, 則該藥物的審評審批可以基于比較初步的臨床試驗(yàn)資料,而不必等到常規(guī)的I、II、III期臨床試驗(yàn)全部完成。這旨在讓一些危、重癥患者能盡早用到可能的救命藥。


但“有條件批準(zhǔn)”意味著相關(guān)藥物的臨床療效和安全性尚未得到充分驗(yàn)證,所以廠家還會被要求,“有條件批準(zhǔn)”的藥物獲批上市以后,要繼續(xù)完成上市后臨床試驗(yàn)(post-marketing clinical trial),并在規(guī)定時間內(nèi)提交這些臨床試驗(yàn)的相關(guān)資料,以便監(jiān)管機(jī)構(gòu)能夠適時判定,是最終撤銷這種“有條件批準(zhǔn)”,還是將其轉(zhuǎn)正為完全批準(zhǔn)(Complete Approval)。


這種監(jiān)管“創(chuàng)新”雖然贏得了產(chǎn)業(yè)界和一些患者群體的贊譽(yù),但近些年也受到一些批評。有歐美學(xué)者就指出,“有條件批準(zhǔn)”的藥物,獲批時采用的臨床評價指標(biāo),往往說服力不夠。比如一些抗癌藥物獲得“有條件批準(zhǔn)”時,采用的臨床評價指標(biāo)是無進(jìn)展生存期(Progression Free Survival,PFS,簡言之,就是患者接受治療后腫瘤保持不進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的時長),而不是總生存期(Overall Survival,簡言之,就是患者開始接受治療至患者死亡的時長)。舉例來說,如果兩名患者分別接受某種新型藥物與常規(guī)藥物治療,接受新藥者的腫瘤一直保持大小不變甚至有所縮小,直到用藥第100天以后腫瘤開始加速生長并在第200天時導(dǎo)致患者死亡(原因可能是腫瘤產(chǎn)生了耐藥性,或新藥的副作用太過嚴(yán)重),而接受常規(guī)治療者的腫瘤一直緩慢長大,并也在用藥第200天時導(dǎo)致患者死亡。那么如果在用藥第100天時來分析這2名患者的數(shù)據(jù),就會顯得新藥比常規(guī)藥物要好很多,而其實(shí),患者都會在200天時死亡。而患者甘愿冒著一定風(fēng)險、支付著昂貴的價格,使用這些臨床療效和安全性尚未得到充分證明的新型藥物,其最根本的心理預(yù)期就是希望能延長生存期,而不是這前100天的空歡喜。


此外,這些藥物上市以后,有些廠家會有意或無意地拖延提交監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求的上市后臨床試驗(yàn)資料,使得這些“有條件批準(zhǔn)”長期既得不到轉(zhuǎn)正又得不到撤銷而繼續(xù)留在市場上。這些藥物通常都價格昂貴,長期使用這些臨床療效和安全性沒有得到充分證明的藥物,對醫(yī)療資源的巨大消耗(無論是由個人還是社會負(fù)擔(dān))也很讓人難以接受。


無法可依?

就是在這樣的情境下,中國于2020年1月22日,將藥品的“附條件批準(zhǔn)”正式寫入了新版的《藥品注冊管理辦法》。


但其實(shí)在此之前很長一段時間內(nèi),雖然**相關(guān)部門并沒有頒布法規(guī)來規(guī)定“附條件批準(zhǔn)”或“有條件批準(zhǔn)”的申請、批準(zhǔn)、撤銷和轉(zhuǎn)正,國家藥監(jiān)局仍然以“有條件批準(zhǔn)”的名義批準(zhǔn)了一些新藥上市,例如,國家藥監(jiān)局于2014年12月根據(jù)一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)“有條件批準(zhǔn)”了國產(chǎn)原創(chuàng)新藥“西達(dá)本胺”。在西達(dá)本胺的技術(shù)審評報告里,藥監(jiān)機(jī)構(gòu)要求廠家在獲得“有條件批準(zhǔn)”后,繼續(xù)完成上市后研究,以確證該藥的臨床療效和安全性。在隨后的5年時間里,西達(dá)本胺治療了近萬名淋巴瘤患者,銷售額累計超過5億元,但藥監(jiān)局從未發(fā)布撤銷或轉(zhuǎn)正該“有條件批準(zhǔn)”的公告,公眾只能繼續(xù)好奇,該藥的臨床療效和安全性,到底有沒有得到最終確證。


這種看似“無章可循”的藥品審批行為,引起行業(yè)內(nèi)人士詬病的同時,卻為一些藥物提供了“機(jī)會”。2018年4月,國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)了一種名為“重組細(xì)胞因子基因衍生蛋白注射液”的國產(chǎn)新藥。這一審批在行業(yè)內(nèi)引起了激烈的批評。原因之一是廠家在申報注冊該藥時,本來選定的適應(yīng)癥是腫瘤,即把此藥用于腫瘤患者的治療,藥監(jiān)局發(fā)放的臨床試驗(yàn)批件中載明的適應(yīng)癥也是腫瘤,但在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的過程中,廠家未經(jīng)藥監(jiān)局事先許可,就將適應(yīng)癥修改為了乙型肝炎。這是明顯違反藥品注冊法規(guī)和《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(Good Clinical Practice)原則的。但藥監(jiān)部門隨后發(fā)布的《重組細(xì)胞因子基因衍生蛋白注射液申請上市技術(shù)審評報告》卻讓業(yè)界大跌眼鏡----藥監(jiān)局舉行了多輪會議反復(fù)研討,藥品審評中心還咨詢了外部專家甚至多次咨詢律師,而得出的結(jié)論竟是建議“有條件批準(zhǔn)”這項(xiàng)申請。但其時,藥監(jiān)部門并沒有頒布過有關(guān)藥品“有條件批準(zhǔn)”的法規(guī),也沒有說明對這樣明顯違反藥品注冊法規(guī)的申請給予“有條件批準(zhǔn)”的法律依據(jù)是什么。最終,廠家向全球隆重直播了這一新型乙肝治療藥物的上市會。


理中客,非不為,實(shí)不能?

如果仔細(xì)研究近些年獲得“有條件批準(zhǔn)”的藥物,常能發(fā)現(xiàn)一個共同點(diǎn)----它們中有很多都是“國家科技重大專項(xiàng)重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)”(簡稱“重大新藥創(chuàng)制”)資助的項(xiàng)目。


“重大新藥創(chuàng)制”領(lǐng)導(dǎo)小組成員包括科技部、發(fā)改委、衛(wèi)健委(衛(wèi)生部)和國家藥監(jiān)局等十幾個政府部門。這其中,藥監(jiān)部門的角色比較微妙。一方面,它參與決定哪些新藥項(xiàng)目能獲得“重大新藥創(chuàng)制”的資助;另一方面,它又是審批這些受資助項(xiàng)目能否成功通過藥品注冊既而上市銷售的主要政府部門!爸卮笮滤巹(chuàng)制”專項(xiàng)從2008年啟動,截至2019年初,共立項(xiàng)1900余項(xiàng),中央財政累計投入近200億元,引導(dǎo)地方財政、企業(yè)等其他來源的資金投入近2000億元。所以各級相關(guān)政府部門不免將“重大新藥創(chuàng)制”項(xiàng)目能否獲批上市作為一項(xiàng)重大政績來看待(上文提到的“西達(dá)本胺”和“重組細(xì)胞因子基因衍生蛋白注射液”在獲批上市后,即都作為“重大新藥創(chuàng)制”的重大政績出現(xiàn)在了政府部門的網(wǎng)站新聞里)。


在這樣的情境下,公眾有理由擔(dān)心,藥監(jiān)部門會不會在各種因素影響下,模糊甚至降低藥品審評審批的標(biāo)準(zhǔn)。比如上文提到的“重組細(xì)胞因子基因衍生蛋白注射液”,國家藥監(jiān)局藥品審評中心就在審評過程中還收到了“重大新藥創(chuàng)制”實(shí)施管理辦公室商請加快審評的函,而后該項(xiàng)目就被納入了特殊審評程序。


制藥行業(yè)素以新藥研發(fā)失敗率高而聞名,但中國的“重大新藥創(chuàng)制”資助項(xiàng)目,十多年來,成功上市的新聞頻頻見諸報端,卻幾乎看不到失敗的案例報道。截至2019年7月,“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)累計有139個品種獲得了新藥證書。但因?yàn)闆]有官方的統(tǒng)計報告,公眾無從得知,這其中有多少是“有條件批準(zhǔn)”的,更無從得知,藥監(jiān)部門對哪些“重大新藥創(chuàng)制”項(xiàng)目說了“NO”。


影響藥監(jiān)部門獨(dú)立性的,除了相關(guān)制度法規(guī)的缺陷,藥監(jiān)部門與產(chǎn)業(yè)界之間的“防火墻”似乎也建得不夠牢固。稍加研究上文提到的“重組細(xì)胞因子基因衍生蛋白注射液”相關(guān)的論文發(fā)表,便會帶出一個有趣的發(fā)現(xiàn)。在中文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫維普中,截至2021年1月26日,可以發(fā)現(xiàn)有87篇學(xué)術(shù)論文得到了“重大新藥創(chuàng)制”下編號為2012ZX09304010的基金資助,而這些論文的第一作者,有84篇都是來自“中國食品藥品檢定研究院”(乃國家藥監(jiān)局直屬單位),沒有一篇的作者是來自該產(chǎn)品的申報廠家。但當(dāng)檢索英文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫PubMed時,可以發(fā)現(xiàn),在該藥的上市申請程序開始數(shù)月后,一篇英文學(xué)術(shù)論文(PMID: 24467885)發(fā)表在了國際學(xué)術(shù)期刊上。該論文同樣受到了2012ZX09304010的資助,作者是“中國食品藥品檢定研究院”的7名工作人員(含第一作者和通訊作者)和該廠家的1名員工。論文中寫明,來自中國食品藥品檢定研究院的幾位作者主要負(fù)責(zé)實(shí)驗(yàn)設(shè)計和執(zhí)行、數(shù)據(jù)分析、論文撰寫等工作,而來自廠家的那位作者也參與了實(shí)驗(yàn)設(shè)計、結(jié)果分析和解釋等工作。論文結(jié)尾處還感謝了廠家提供的支持。因?yàn)橹袊称匪幤窓z定研究院在藥品注冊審評過程中發(fā)揮非常關(guān)鍵的職能(如藥品的檢驗(yàn)檢測、質(zhì)量分析、標(biāo)準(zhǔn)制定、技術(shù)復(fù)核等工作),所以監(jiān)管者與被監(jiān)管者在該藥的注冊申請還在進(jìn)行中的時候展開這樣的合作,難免讓人疑惑,監(jiān)管者在審評審批過程中,是如何保持中立、客觀、公平、公正的。


2019年11月2日,國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)了一種名為“甘露特鈉膠囊”的國產(chǎn)新藥,用于治療阿爾茨海默。ㄋ追Q老年癡呆)。這種藥物據(jù)報道經(jīng)過了二十多年的研發(fā),填補(bǔ)了全球這一領(lǐng)域17年來無新藥上市的空白。中國郵政還專門為此發(fā)布了一枚紀(jì)念郵票。但這又是一個“重大新藥創(chuàng)制”項(xiàng)目,而且又是一項(xiàng)“有條件批準(zhǔn)”。該項(xiàng)批準(zhǔn)甫一公布,立刻遭到行業(yè)內(nèi)的廣泛質(zhì)疑,連現(xiàn)任首都醫(yī)科大學(xué)校長饒毅都公開發(fā)文質(zhì)疑此藥,原因是公開的資料提示,該藥的臨床療效難以令人信服。


凡此種種,讓人不禁一次次發(fā)問:我們的藥監(jiān)部門在藥品監(jiān)管中,到底能不能扮演好“理中客”的角色,這種“先批準(zhǔn)后驗(yàn)證”的藥品監(jiān)管手段,是否真的適合中國?畢竟,這些“有條件批準(zhǔn)”的藥物終歸也是要用到患者身上的。


還有什么不知道?

抗PD-1的單克隆抗體藥物(簡稱抗PD-1)目前是全世界關(guān)注的熱點(diǎn)抗腫瘤藥物。2018年底到2019年上半年,中國國家藥監(jiān)局“有條件批準(zhǔn)”了3個中國廠家原創(chuàng)的抗PD-1,將當(dāng)時全世界抗PD-1藥物的總數(shù)增加到了6個(另外3個分別由世界制藥巨頭BMS、默沙東和賽諾菲開發(fā))。當(dāng)?shù)谝粡垏a(chǎn)抗PD-1的臨床處方在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院開出時,這張?zhí)幏降恼掌查g傳遍國內(nèi)互聯(lián)網(wǎng)。一時間無數(shù)人在討論著這是怎樣一種“創(chuàng)新”、“突破”、“救命藥”,但很少有人注意到,這3個國產(chǎn)抗PD-1,國家藥監(jiān)局當(dāng)時發(fā)放的都是“有條件批準(zhǔn)”,即根據(jù)比較初步的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)給予的批準(zhǔn),當(dāng)時還不能判定其是否可以延長患者的生存期,其安全性也尚未得到充分的臨床確證,尚需進(jìn)行上市后更大規(guī)模的確證性臨床試驗(yàn)。但大眾媒體幾乎沒有人報道這些。


公眾不理解什么是“有條件批準(zhǔn)”,而大眾媒體上又盡是這些價格昂貴的抗腫瘤藥是如何地有“創(chuàng)新性”、“突破性”的報道,這引著社會輿論一再要求,國家醫(yī)保目錄應(yīng)該收入這些藥物,以減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但反對的聲音則認(rèn)為,這些藥物的臨床療效和安全性還沒有得到確證,在社會保障資金緊張、“延遲退休”都已經(jīng)箭在弦上的大背景下,急于讓醫(yī)保資金為這些價格昂貴的藥物買單,實(shí)在讓人難以接受。此外,像2002年在中國上市的曲妥珠單抗(抗癌藥)、2010年在中國上市的阿達(dá)木單抗(治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,一種致殘率很高的疾病),都是正常批準(zhǔn)的藥物,臨床療效和安全性都已經(jīng)得到充分的確證,并且都已經(jīng)在全世界范圍內(nèi)臨床使用很多年,中國的醫(yī)生和患者團(tuán)體也一直在呼吁,但這兩種藥物卻遲遲未能進(jìn)入國家醫(yī)保目錄,患者使用這些藥物不得不自掏腰包,直到2017年(曲妥珠單抗)和2019年(阿達(dá)木單抗)二者才被收入國家醫(yī)保目錄。反觀上市還不到2年、僅在中國銷售、且是“有條件批準(zhǔn)”的3種國產(chǎn)抗PD-1,已經(jīng)于2020年年底全部進(jìn)入了國家醫(yī)保目錄。就連上文提到的、倍受爭議的“重組細(xì)胞因子基因衍生蛋白注射液”也進(jìn)入了最新版的國家醫(yī)保目錄。但公眾卻無從得知,是怎樣的測算和考量,讓這些“有條件批準(zhǔn)”的藥物在對有限醫(yī)保資源的緊張爭奪中迅速搶占了如此有利的位置。


雖然“附條件批準(zhǔn)”已被寫入新版《藥品注冊管理辦法》,并且已經(jīng)有澤布替尼、阿美替尼和尼拉帕利等藥物被授予了“附條件批準(zhǔn)”(是的,這幾種藥物也都是“重大新藥創(chuàng)制”資助項(xiàng)目,也都進(jìn)入了2020版國家醫(yī)保目錄),但以往遭受到的種種詬病和質(zhì)疑仍表明,僅僅在藥品注冊法規(guī)里增加一節(jié)籠統(tǒng)的描述是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。中國的藥監(jiān)、醫(yī)保等相關(guān)政府部門,甚至醫(yī)療界和大眾傳媒,都還需要付出更多努力,才能讓這項(xiàng)制度“創(chuàng)新”,得償所愿,造福于民。


如果有一天,國內(nèi)新聞報道里能見到,某某獲得“有條件批準(zhǔn)”的新藥,經(jīng)過上市后臨床研究,臨床療效和安全性未能得到確證,所以被藥監(jiān)部門撤銷了“有條件批準(zhǔn)”,那屆時還留在市場上的“有條件批準(zhǔn)”們,才顯得更加貨真價實(shí)、令人放心吧?
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owlmac

至尊木蟲 (文壇精英)

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gwmgyp

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gwmgyp
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englishood

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近日,國家藥品監(jiān)督管理局通過優(yōu)先審評審批程序附條件批準(zhǔn)上海艾力斯醫(yī)藥科技股份有限公司申報的1類創(chuàng)新藥甲磺酸伏美替尼片(商品名:艾弗沙)上市。


2月4日,中國國家藥品監(jiān)督管理局(nmpa)附條件批準(zhǔn)吉瑞替尼用于治療采用經(jīng)充分驗(yàn)證的檢測方法檢測到攜帶fms樣酪氨酸激酶3(flt3)突變的復(fù)發(fā)性(疾病復(fù)發(fā))或難治性(治療耐藥)急性髓系白血。╝ml)成人患者。


“3月12日,國家藥監(jiān)局稱,已通過優(yōu)先審評審批程序附條件批準(zhǔn)榮昌生物泰它西普(商品名:泰愛®)上市,可用于部分系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的治療。但“條件”為何,榮昌生物兩名高管均未向財新記者回應(yīng)。”
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7樓2021-03-23 09:44:09
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