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Abortion新蟲 (初入文壇)
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胰島素樣生長因子簡介
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IGF-1 IGF-1是單鏈肽，由B，C，A和D四個(gè)域中的70個(gè)氨基酸組成。A和B域是胰島素A和B鏈的結(jié)構(gòu)同源物，具有50％的序列相似性， C結(jié)構(gòu)域類似于胰島素原中的連接C-肽，而D結(jié)構(gòu)域在胰島素中未發(fā)現(xiàn)。 垂體生長激素（GH）和胰島素刺激肝臟中以及血液中高濃度循環(huán)的其他器官和組織中IGF-1的生物合成。IGF-1合成在產(chǎn)后發(fā)育過程中較高。在青春期，男性和女性的IGF-1血清水平都會增加2-3倍，這是由于GH的搏動分泌增加和性類固醇增加所致。IGF-1通過血液充當(dāng)內(nèi)分泌激素，并在局部充當(dāng)旁分泌和自分泌生長因子。 與在血液中自由循環(huán)的胰島素相反，IGFs與IGF結(jié)合蛋白（IGFBP）形成復(fù)合體循環(huán)。血漿中游離IGF-1的水平由六種高親和力IGF結(jié)合蛋白（IGFBPs-1至-6）家族控制，它們是大約30 kDa的蛋白。IGFBP通過結(jié)合99％的循環(huán)IGF來調(diào)節(jié)IGF-1及其受體IGF-1R的相互作用。在人體內(nèi)，約80％的循環(huán)IGF-1由IGFBP-3 /酸不穩(wěn)定的亞基復(fù)合物攜帶。所有的IGFBP都通過螯合IGF來抑制IGF的作用，而某些IGFBP（IGFBP-1，-3和-5）也可以增強(qiáng)IGF的作用。正常生長需要IGF水平的良好平衡，這是通過獲得游離IGF來實(shí)現(xiàn)的，游離IGF受IGFBP調(diào)節(jié)。在組織中，IGF通過蛋白水解或IGBP與細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)合從與IGBP的復(fù)合物中釋放出來。循環(huán)中IGF-1水平的異常變化可由于GH的過量產(chǎn)生而導(dǎo)致生長異常，例如肢端肥大癥，其增加了IGF-1的水平。另一方面，由失活的GH受體引起的低水平的IGF-1會導(dǎo)致Laron侏儒癥。 多肽激素IGF-1以不同的親和力結(jié)合許多細(xì)胞表面受體，例如1型和2型IGF受體（IGF-1R，IGF-2R）和IR。這也說明，IGF配體和胰島素之間不僅存在結(jié)構(gòu)相似性，而且IGF-1R和IR之間也存在顯著相似性，這導(dǎo)致了兩個(gè)系統(tǒng)之間的串?dāng)_。IGF-1R可以與IR的任一同工型（IR-A和IR-B）配對以形成功能性雜合受體，而它們在細(xì)胞應(yīng)答中的作用尚不清楚。 IGF-1與細(xì)胞外α-亞基的結(jié)合導(dǎo)致構(gòu)象變化，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)β-亞基的酪氨酸磷酸化，這引起受體內(nèi)在激酶活性的增加，從而引起各種細(xì)胞反應(yīng)。細(xì)胞應(yīng)答是刺激多個(gè)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和存活的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑的結(jié)果。關(guān)鍵的下游信號傳導(dǎo)途徑包括有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK），細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）和磷脂酰肌醇3激酶（PI3-K）/ Akt-1。諸如丙氨酸掃描誘變，抗體研究和受體嵌合體等各種研究表明，IGF-1使用位于分子相對表面的多個(gè)殘基與其受體結(jié)合。 IGF-2 IGF-2是具有67個(gè)氨基酸的單鏈多肽，據(jù)報(bào)道其主要來源是肝臟。IGF-2的三級結(jié)構(gòu)已通過NMR光譜測定，與IGF-1非常相似。它也有四個(gè)域（AD）。IGF-2的B和A結(jié)構(gòu)域與胰島素的B鏈和A鏈具有50％的序列相似性。三個(gè)分子內(nèi)二硫鍵的位置與胰島素原中的位置相似。 IGF-2通常在胎兒和胎盤中父親表達(dá)，對胎盤發(fā)育和胎兒生長至關(guān)重要。IGF-2的合成不依賴生長激素，主要在胎兒發(fā)育過程中表達(dá)。IGF II基因（Igf2）從四個(gè)不同的啟動子（P1-P4）轉(zhuǎn)錄，其中只有P1啟動子雙等位基因表達(dá)。相反，其他啟動子含有作為甲基化靶標(biāo)的CpG二核苷酸，因此被印記，使得僅表達(dá)一個(gè)等位基因。IGF-2的各種形式以不同的分子量表達(dá)；然而，結(jié)合IGF受體的最活躍形式是7.5kDa。 與IGF-1一樣，IGF-2也以不同的親和力與許多細(xì)胞表面受體結(jié)合。它以高親和力，對IR-B的中等親和力和對IGF-1R的低親和力與2型IGF受體（IGF-2R）和IR-A結(jié)合。它也可以與IR-A / IGF-1R的異二聚體結(jié)合。IGF-2R也稱為不依賴陽離子的甘露糖6-磷酸受體（IGF-2R / M-6-P），在結(jié)構(gòu)和功能上與IGF-1R不同。與IGF-1R不同，IGF-2R是跨膜糖蛋白的單體膜，具有15個(gè)重復(fù)的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域（包含一個(gè)IGF-2結(jié)合位點(diǎn)和兩個(gè)M-6-P結(jié)合位點(diǎn)），一個(gè)23個(gè)氨基酸的跨膜結(jié)構(gòu)域和一個(gè)163個(gè)氨基酸細(xì)胞內(nèi)區(qū)域。IGF-2R分別以低和高親和力結(jié)合IGF-1和IGF-2，并且不結(jié)合胰島素。IGF-2R與IGF-1R不同，它不具有細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)域，因此它不具有內(nèi)在的信號傳導(dǎo)能力，其主要作用是結(jié)合并內(nèi)化IGF-2，然后IGF-2降解，從而清除IGF-2。流通。IGF-2R還結(jié)合其他配體，例如在介導(dǎo)細(xì)胞增殖中至關(guān)重要的含M-6-P的蛋白質(zhì)和溶酶體酶。與IGF-1類似，IGF-2也與IGFBPs結(jié)合，優(yōu)先與IGFBP2和6結(jié)合。IGF-2在肌肉和骨骼發(fā)育中具有關(guān)鍵的生理作用，對于胎盤發(fā)育和胎兒生長至關(guān)重要。有證據(jù)表明，IGF-2可能參與腫瘤的生長和發(fā)展，因?yàn)樗驯蛔C明可以增加細(xì)胞培養(yǎng)物中腫瘤細(xì)胞的增殖。它沒有內(nèi)在的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能力，它的主要作用是結(jié)合并內(nèi)化IGF-2，然后IGF-2降解，從而從循環(huán)中清除IGF-2。IGF-2R還結(jié)合其他配體，例如在介導(dǎo)細(xì)胞增殖中至關(guān)重要的含M-6-P的蛋白質(zhì)和溶酶體酶。與IGF-1類似，IGF-2也與IGFBPs結(jié)合，優(yōu)先與IGFBP2和6結(jié)合。IGF-2在肌肉和骨骼發(fā)育中具有關(guān)鍵的生理作用，對于胎盤發(fā)育和胎兒生長至關(guān)重要。有證據(jù)表明，IGF-2可能參與腫瘤的生長和發(fā)展，因?yàn)樗驯蛔C明可以增加細(xì)胞培養(yǎng)物中腫瘤細(xì)胞的增殖。它沒有內(nèi)在的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能力，它的主要作用是結(jié)合并內(nèi)化IGF-2，然后IGF-2降解，從而從循環(huán)中清除IGF-2。IGF-2R還與其他配體結(jié)合，例如含有介導(dǎo)細(xì)胞增殖的M-6-P蛋白和溶酶體酶。與IGF-1類似，IGF-2也與IGFBPs結(jié)合，優(yōu)先與IGFBP2和6結(jié)合。IGF-2在肌肉和骨骼發(fā)育中具有關(guān)鍵的生理作用，對于胎盤發(fā)育和胎兒生長至關(guān)重要。有證據(jù)表明，IGF-2可能參與腫瘤的生長和發(fā)展，因?yàn)樗驯蛔C明可以增加細(xì)胞培養(yǎng)物中腫瘤細(xì)胞的增殖。這對介導(dǎo)細(xì)胞增殖和溶酶體酶至關(guān)重要。與IGF-1類似，IGF-2也與IGFBPs結(jié)合，優(yōu)先與IGFBP2和6結(jié)合。IGF-2在肌肉和骨骼發(fā)育中具有關(guān)鍵的生理作用，對于胎盤發(fā)育和胎兒生長至關(guān)重要。有證據(jù)表明，IGF-2可能參與腫瘤的生長和發(fā)展，因?yàn)樗驯蛔C明可以增加細(xì)胞培養(yǎng)物中腫瘤細(xì)胞的增殖。這對介導(dǎo)細(xì)胞增殖和溶酶體酶至關(guān)重要。與IGF-1類似，IGF-2也與IGFBPs結(jié)合，優(yōu)先與IGFBP2和6結(jié)合。IGF-2在肌肉和骨骼發(fā)育中具有關(guān)鍵的生理作用，對于胎盤發(fā)育和胎兒生長至關(guān)重要。有證據(jù)表明，IGF-2可能參與腫瘤的生長和發(fā)展，因?yàn)樗驯蛔C明可以增加細(xì)胞培養(yǎng)物中腫瘤細(xì)胞的增殖。 |
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