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JAK/STAT信號通路相關(guān)抑制劑
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Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子(JAK/STAT)信號通路是眾多細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的共同途徑,廣泛參與細胞增殖、分化、凋亡以及炎癥等過程,可以通過負調(diào)節(jié)因子與其他信號通路相互作用、STATs共價修飾等多種途徑進行調(diào)節(jié)。JAK/STAT通路的激活促進各種疾病的發(fā)生、發(fā)展,包括各種炎癥性疾病、淋巴瘤、白血病以及實體腫瘤等疾病,針對JAK/STAT信號通路的靶向治療是近年的研究熱點。 JAK/STAT信號通路的傳遞過程相對簡單,主要由4個部分組成:1)胞外信號因子,2)受體,3)JAK激酶,4)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白(STAT)。 JAK-STAT是除了第二信使系統(tǒng)外最重要的信號途徑。 胞外信號包括干擾素、白細胞介素、生長因子等。 JAK-STAT通路相關(guān)受體的共同特點是受體本身不具有激酶活性,而是通過胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與酪氨酸激酶JAK結(jié)合。通過JAK的活化來磷酸化各種靶蛋白的酪氨酸殘基以實現(xiàn)信號從胞外到胞內(nèi)的轉(zhuǎn)遞。這與受體酪氨酸激酶的信號傳導(dǎo)方式非常不同。 JAK激酶是一類胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶家族,該家族的蛋白共有4個,包括JAK1、 JAK2、JAK3、TYK2。 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白是一類能與靶基因調(diào)控區(qū)DNA結(jié)合的胞質(zhì)蛋白,是JAK的下游底物。STAT家族種包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B及STAT6等7個成員。 從20世紀90年代初首個JAK激酶被發(fā)現(xiàn)以來,JAK抑制劑的開發(fā)走過了近30年的歷程。目前,全球共有三款JAK抑制劑獲批上市。2011年,首個由美國Incyte公司開發(fā)的JAK抑制劑魯索利替尼(Ruxolitinib)在美國批準上市,是第一款專門用于治療骨髓纖維化的藥物。2012年,隨著托法替布(Tofacitinib)被FDA批準用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)后,2017年,由Incyte和Eli Lilly合作開發(fā)的Baricitinib首先在歐洲獲得上市許可,但其在FDA的上市申請遭到拒絕;在完善相關(guān)臨床試驗后,2018年1月Baricitinib最終獲得了FDA的許可 JAK/STAT抑制劑: JAK靶點 STAT靶點 EGFR靶點 |
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