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凋亡明星靶點——Bcl-2家族蛋白抑制劑
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【bcl-2家族蛋白】 bcl-2是一個進化相關蛋白家族。這些蛋白質(zhì)控制線粒體外膜通透性（momp），可以是促凋亡（bax、bad、bak和bok等）或抗凋亡（包括bcl-2 proper、bcl-xl和bcl-w等）。目前已知的bcl-2家族共有25個基因。編碼該家族蛋白質(zhì)的人類基因包括：bak1、bax、bal-2、bok、mcl-1。 bcl-2家族蛋白調(diào)節(jié)通路示意圖 【bcl-2家族蛋白通路機制】 bcl-2家族成員分為三類。 抗凋亡亞家族包含bcl-2、bcl-xl、bcl-w、mcl-1、bfl1/a-1和bcl-b蛋白，它們抑制凋亡，并包含所有四個bcl-2同源結構域。 bh1-4促凋亡亞家族包含bh1-3結構域，如bax、bak和bok第三類bh3-only蛋白bad、bid、bim、noxa和puma具有保守的bh3結構域，可以結合和調(diào)節(jié)抗凋亡的bcl-2蛋白以促進凋亡。 內(nèi)在途徑是由各種信號啟動的，主要是細胞外刺激bh3-only蛋白（bim，bid，bad，noxa，puma）與抗凋亡的bcl-2家族蛋白結合，解除其對bax和bak的抑制，激活它們。 其次，bax和bak齊聚并激活，導致線粒體外膜通透性一旦線粒體膜被滲透，細胞色素c和diablo被釋放到細胞質(zhì)中，在細胞質(zhì)中，它們與一個適配器分子apaf-1和一個不活躍的啟動子caspase，pro-caspase 9結合在一個稱為凋亡體的多蛋白復合物。 smac/diablo抑制iaps激活caspase 9。caspase 9激活caspase 3，這是caspase激活級聯(lián)的起始步驟。外源性途徑可被fas、tnf等細胞表面受體激活，進而激活caspase 8，導致caspase 3活化和細胞破壞。caspases反過來切割一系列的底物，激活dnase并協(xié)調(diào)細胞的破壞。 bcl-2家族蛋白也存在于造血細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和核周膜上，但主要定位于線粒體。 bcl-2抑制劑： abs810559 abt-199 venetoclax (abt-199; gdc-0199) 是一種高效，有選擇性和口服活性的 bcl-2 抑制劑 abs812113 abt-263 (navitoclax) navitoclax (abt-263) 是有效，可口服的 bcl-2 抑制劑，可與bcl-xl，bcl-2， bcl-w等多種bcl-2家族蛋白結合 abs811968 s63845 s63845是有效的選擇性骨髓細胞白血病1 (mcl1) 抑制劑 abs812114 abt-737 abt-737 是一種類似 bh3 的 bcl-2，bcl-xl，和 bcl-w 的抑制劑 |
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