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NY_2005新蟲(chóng) (小有名氣)
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替格瑞洛晶型研究 已有2人參與
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心血管疾病藥物 | 替格瑞洛到底有多少種晶型？ 最近，阿斯利康在中國(guó)提交的替格瑞洛分散片上市申請(qǐng)進(jìn)入“在審批”階段，通過(guò)后將在國(guó)內(nèi)上市。阿斯利康開(kāi)發(fā)了常釋片劑、口崩片和分散片3種劑型，這3種劑型均已在歐盟獲批上市， 而國(guó)內(nèi)市場(chǎng)則僅有常釋片劑獲批（2012年11月，商品名倍林達(dá)）。 原研藥從2012年11月22日被CFDA批準(zhǔn)進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)，其銷(xiāo)售額一直呈直線上升式，引得我國(guó)許多藥企爭(zhēng)相進(jìn)行其仿制藥的開(kāi)發(fā)。由于其優(yōu)秀的療效，替格瑞洛已于2017年被納入國(guó)家醫(yī)保藥品名錄，市場(chǎng)需求依舊很大。 治療疾�。禾娓袢鹇迨且环N新型抗血栓藥物，主要適用于急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）的治療，降低ACS患者或有心肌梗塞（MI）病史患者的心血管死亡、心肌梗死和卒中的發(fā)生率。替格瑞洛不需要經(jīng)過(guò)肝臟代謝激活，具有更快速、更強(qiáng)效抑制血小板的特點(diǎn)，是一種直接作用、可逆結(jié)合的P2Y12血小板抑制劑。 ACS是一種常見(jiàn)的嚴(yán)重的心血管疾病，我國(guó)每年新發(fā)心肌梗死50萬(wàn)例，現(xiàn)患人數(shù)約200萬(wàn)。ACS患者常常表現(xiàn)為發(fā)作性胸痛、胸悶等癥狀，可導(dǎo)致心律失常、心力衰竭、甚至猝死，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和壽命。 對(duì)于復(fù)雜冠心病患者實(shí)施替格瑞洛片治療，用藥安全性較高（需排除相關(guān)禁忌證患者），能夠改善患者紅細(xì)胞攝氧量，復(fù)原心臟功能。目前，替格瑞洛已被多個(gè)國(guó)際治療指南推薦成為ACS患者的首選或一線抗血小板藥物，具有很高的臨床應(yīng)用價(jià)值和良好的市場(chǎng)前景。 市場(chǎng)情況：替格瑞洛是阿斯利康的重磅品種之一，2019年全球銷(xiāo)售額為15.81億美元。與很多原研藥類似，替格瑞洛國(guó)內(nèi)市場(chǎng)份額一枝獨(dú)秀，2018年，原研廠家阿斯利康在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)占有率接近百分之百。 在國(guó)內(nèi)，抗血栓藥物市場(chǎng)潛力巨大，心血管疾病的發(fā)病率高，死亡率高，復(fù)發(fā)率也高，已成為困擾我國(guó)居民的首要疾病之一，如今抗血栓藥物市場(chǎng)已成為全球藥物開(kāi)發(fā)的熱門(mén)領(lǐng)域之一。 替格瑞洛藥物原研晶型 針對(duì)替格瑞洛的晶型研究，各大企業(yè)已經(jīng)開(kāi)始布局。眾所周知，許多化合物可以以多晶型的形式存在，不同晶型的溶解度、穩(wěn)定性、熔點(diǎn)、密度等理化性質(zhì)有很大差異。替格瑞洛（Ticagrelor）由英國(guó)阿斯利康公司（AstraZeneca）原研，最早的晶型專利在2000年于英國(guó)專利GB0013407D0報(bào)道，隨后在世界范圍內(nèi)公開(kāi)，其同族專利包括世界專利WO2001092262A1，美國(guó)專利US20030181469A1，歐洲專利EP1493745B1和中國(guó)專利CN1817883B等。原研專利公開(kāi)了四個(gè)無(wú)水晶型（I、II、III、IV）及無(wú)定形。 圖：多晶型I,II,III和IV以及α形態(tài)的DSC圖譜 其中晶型II穩(wěn)定性較好，也是原研廠商上市所用晶型。但與此同時(shí)，晶型II也存在著各種各樣的問(wèn)題，如 （1）結(jié)晶溶劑為氯仿，毒性大，不利于工業(yè)生產(chǎn)和環(huán)保 （2）結(jié)晶顆粒不均勻，存在大顆粒； （3）雜質(zhì)個(gè)數(shù)較多，雜質(zhì)總量較高； （4）溶解度低，僅為16μg/ml。 為了改善或解決原研藥晶型II的這些問(wèn)題，科研人員從藥物多晶型角度出發(fā)，開(kāi)發(fā)了許多更具有優(yōu)勢(shì)的晶型。通過(guò)不同的晶型制備方法（蒸發(fā)、噴霧干燥、溶劑結(jié)晶、壓縮、凍干、超臨界）得到該API的多種新晶型。 我們對(duì)替格瑞洛的現(xiàn)有藥物晶型進(jìn)行了簡(jiǎn)單的整理調(diào)研，方便制藥行業(yè)的專業(yè)人員在藥物晶型研究方面進(jìn)行參考。根據(jù)已有文獻(xiàn)專利的報(bào)告，替格瑞洛發(fā)現(xiàn)了其他更具優(yōu)勢(shì)的晶型，實(shí)例包括 （1）CN104341423A專利報(bào)道的一水合物，溶解度提高。專利顯示替格瑞洛一水合物晶型在常溫下放置3個(gè)月晶型的XRD圖譜沒(méi)有發(fā)生改變，存放穩(wěn)定性較好。且水溶性優(yōu)于已報(bào)導(dǎo)的無(wú)水晶型。 （2）CN104710425A專利報(bào)道的新晶型，粒徑小且均勻，外觀蓬松，黏度很小，可不經(jīng)粉碎直接用于制劑制備，有利于工業(yè)化生產(chǎn)； （3）CN104193747A專利報(bào)道的能夠直接從溶劑中析出替格瑞洛無(wú)定形，工藝穩(wěn)定可控，且制備達(dá)到的替格瑞洛無(wú)定形穩(wěn)定性好，在40℃，相對(duì)濕度RH90%±5%條件下放置30天未轉(zhuǎn)變成其他固體形態(tài)； （4）CN105669673A專利報(bào)道的新晶型，純度高，最大雜質(zhì)小于千分之一； （5）CN106478636A專利報(bào)道的新晶型，具有更好的溶解度和穩(wěn)定性等等。 目前已知的替格瑞洛晶型已達(dá)近20種且均具有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，通過(guò)對(duì)新晶型的專利保護(hù)，可以幫助企業(yè)更快的搶占市場(chǎng)。一個(gè)藥物分子可能存在幾種甚至幾十種不同的晶型，隨著對(duì)于該藥物晶型研究的深入，越來(lái)越多具有獨(dú)特理化性質(zhì)的晶型將被發(fā)現(xiàn)。藥物晶型研究可以幫助從業(yè)人員優(yōu)中選優(yōu)，選擇最具有優(yōu)勢(shì)的晶型進(jìn)行開(kāi)發(fā)，有助于藥物穩(wěn)定性、質(zhì)量均一性及生物利用度的提高，也有助于降低藥物不良反應(yīng)、減小毒副作用等等。 引用專利文獻(xiàn)： [1]Sharmarke MOHAMED, Ludmila Hejtmankova, Ludek Ridvan,等. NOVEL PHARMACEUTICAL SOLID FORMS OF (1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4DIFLUOROPHENYL)CYCLOPROPYLAMINO]-5-(PROPYLTHIO)-3H-[1,2,3]TRIAZOLO[4,5-D]PYRIMIDIN-3YL]-5-(2-HYDROXYETHOXY)CYCLOPENTANE-L,2-DIOL: WO 2014. [2]CN104341423A [3]CN104710425A [4]CN104193747A [5]CN105669673A [6]CN106478636A ——轉(zhuǎn)載 文章首發(fā)于微信公眾號(hào) |
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