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雜質(zhì)和參比
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[交流]
瑞舒伐他汀鈣前景合成工藝路線與瑞舒伐他汀鈣雜質(zhì)研究 已有1人參與
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瑞舒伐他汀鈣片是目前最新的他汀類藥物，能夠有效降低血脂、逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣斑塊、降低動(dòng)脈粥樣硬化炎性指標(biāo)，并且能在高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)患者中減少心血管事件發(fā)生率和死亡率。與阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀是一種選擇性3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A抑制劑，具有肝選擇性高、親油性低等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)血管內(nèi)皮功能有提高作用，效果比阿托伐他汀更優(yōu)，其中，亞洲人種優(yōu)勢(shì)更加明顯。近年來行業(yè)發(fā)展迅速，逐漸成為第一大他汀類藥物。按照保守測(cè)算，如果降血脂藥市場(chǎng)未來5年保持10%的復(fù)合增長(zhǎng)率，按2020年瑞舒伐他汀占他汀類用藥的市場(chǎng)份額為30%測(cè)算，則2020年瑞舒伐他汀的市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)到100億的市場(chǎng)規(guī)模，具有非常大的市場(chǎng)前景，吸引了制藥界的青睞。把相關(guān)合成工藝路線做到最佳化，更大幅度的降低API成本，使藥企產(chǎn)品更具有市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力，已成為當(dāng)前的首要任務(wù)。 瑞舒伐他汀鈣相關(guān)合成工藝路線有不少，但是，具有前景的工藝卻不多，下面列舉了兩類最具有市場(chǎng)前景的路線： 第一類：現(xiàn)階段仿制藥研究的重點(diǎn)路線，合成出來的原料藥成本大幅地降低，是目前市場(chǎng)上最具有潛力的工藝路線，大致的合成路線如下： 相關(guān)工藝路線說明： 1. A片段作為瑞舒伐他汀鈣的母核部分，有多種類型的膦鹽，不同公司所用膦鹽各不相同，所關(guān)注的相關(guān)雜質(zhì)也各不相同； 2. B片段作為瑞舒伐他汀鈣的側(cè)鏈部分，目前一般都是以手性醛為原料（目前市場(chǎng)上已經(jīng)商品化）。研究B片段起始物料時(shí)，所需關(guān)注的雜質(zhì)主要有四個(gè)，結(jié)構(gòu)如下： 3. A+B經(jīng)Step 1反應(yīng)（一般是在堿性條件下進(jìn)行WHE反應(yīng)）得到產(chǎn)物C，相關(guān)雜質(zhì)有：三種E式異構(gòu)體雜質(zhì)，四種Z式異構(gòu)體雜質(zhì)，脫氟，氧化，環(huán)氧化以及光降解等雜質(zhì)，結(jié)構(gòu)如下： 在E式異構(gòu)體雜質(zhì)中，雜質(zhì)II是本體的對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)，雜質(zhì)I,III是本體的非對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)。在Z式異構(gòu)體雜質(zhì)中，雜質(zhì)IIII是有必要研究的。還有脫氟雜質(zhì)（VIII），烯烴環(huán)氧雜質(zhì)（IX，基因毒性雜質(zhì)）以及光降解雜質(zhì)（X，XI）等。 4. 化合物C經(jīng)step 2反應(yīng)（一般是在酸性條件下進(jìn)行脫丙酮叉反應(yīng)）得到產(chǎn)物D，此步驟一般是在酸性條件下進(jìn)行的，兩個(gè)手性碳原子可能會(huì)消旋化，也有可能羥基會(huì)脫水，羥基被氧化以及光降解雜質(zhì)等，相關(guān)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)如下： 在E式異構(gòu)體雜質(zhì)中，雜質(zhì)II是本體的對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)，雜質(zhì)I,III是本體的非對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)。雜質(zhì)IIII是本體的Z式異構(gòu)體雜質(zhì)。還有脫水雜質(zhì)（V），5-羥基被氧化的雜質(zhì)（VI），脫氟雜質(zhì)（VII），與丙酮加合雜質(zhì)（VIII）以及光降解雜質(zhì)（IX，X）等。 5. 化合物D經(jīng)step 3反應(yīng)（一般是在堿性條件下進(jìn)行脫叔丁酯，然后鈉鹽轉(zhuǎn)鈣鹽的反應(yīng)）得到產(chǎn)物E（瑞舒伐他汀鈣），相關(guān)的API和制劑（穩(wěn)定性考察實(shí)驗(yàn)（酸，堿，氧化，高溫，濕度，光照等））雜質(zhì)有： 第二類：也是現(xiàn)階段仿制藥研究的重點(diǎn)路線，合成出來的原料藥成本也是大幅地降低，是目前市場(chǎng)上較具有潛力的工藝路線，大致的合成路線如下： 相關(guān)工藝路線說明： 1. A片段作為瑞舒伐他汀鈣的母核部分，目前一般都是以醛為原料。研究A片段起始物料時(shí)，相關(guān)雜質(zhì)主要有四個(gè)，結(jié)構(gòu)如下： 這些雜質(zhì)相對(duì)簡(jiǎn)單。 B片段作為瑞舒伐他汀鈣的側(cè)鏈部分，目前一般都是以砜或膦為原料。有多種類型的砜或膦，不同公司所用的砜或膦各不相同，相關(guān)相關(guān)雜質(zhì)也各不相同； 2. A+B經(jīng)Step 1反應(yīng)（一般是在堿性條件下進(jìn)行WHE反應(yīng)）得到產(chǎn)物C，相關(guān)雜質(zhì)與路線一大致相同，后面的Step 2和Step 3也與路線一相同，在此不再重復(fù)。 展望：在眾多的他汀類降血脂藥中，今后瑞舒伐他汀鈣將會(huì)是銷售額最大的藥，阿托伐他汀鈣，匹伐他汀鈣以及氟伐他汀鈉也會(huì)有不錯(cuò)的表現(xiàn)。這就需要我們把仿制藥的工藝路線做到最佳，這樣可以大幅度地降低API成本，使產(chǎn)品更具有市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力，掙取更多的利潤(rùn)，得到豐厚的回報(bào)。 B片段關(guān)注的雜質(zhì).png step3研究雜質(zhì).png step3研究雜質(zhì)2.png 瑞舒伐他汀鈣step2研究雜質(zhì).png 瑞舒伐他汀鈣第一類合成路線.png 瑞舒伐他汀鈣重點(diǎn)研究雜質(zhì).png 雜質(zhì)研究.png 重點(diǎn)研究雜質(zhì).png |
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2樓2020-09-25 12:12:22
雜質(zhì)和參比 
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，瑞舒伐他汀和匹伐他汀兩個(gè)項(xiàng)目目前我們用新工藝路線上的雜質(zhì)研究做得比較全 3樓2020-09-28 11:32:21
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