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happycat19新蟲 (初入文壇)
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定量構(gòu)效關(guān)系研究的關(guān)鍵技術(shù)之分子結(jié)構(gòu)參數(shù)化 已有1人參與
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在藥物化學(xué)研究中，計算機(jī)輔助藥物設(shè)計和構(gòu)效關(guān)系研究都是比較重要的內(nèi)容�；衔锏慕Y(jié)構(gòu)決定其性質(zhì)，對于定量構(gòu)效關(guān)系研究來說，如何產(chǎn)生出表征分子結(jié)構(gòu)特征的結(jié)構(gòu)參數(shù)是其研究成敗的關(guān)鍵所在。結(jié)構(gòu)參數(shù)即表達(dá)分子結(jié)構(gòu)特征的結(jié)構(gòu)描述，從分子結(jié)構(gòu)出發(fā)，用定量結(jié)構(gòu)性質(zhì)相關(guān)模型來估計并預(yù)測藥物活性以及生物毒性，對于現(xiàn)代藥物研究具有重要的意義。 定量結(jié)構(gòu)與活性相關(guān)（QSAR）研究即如何從物質(zhì)的化學(xué)成分與結(jié)構(gòu)來定量預(yù)測其化學(xué)特性，是為了適應(yīng)合理設(shè)計生物活性分子的需要而發(fā)展起來的，該研究對于設(shè)計和篩選生物活性顯著的藥物，和闡明藥物的作用機(jī)理等都具有重要的指導(dǎo)作用。在藥物研究中，定量構(gòu)效關(guān)系研究是藥物化學(xué)的一個重要課題。 線性自由能關(guān)系（LFER）的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系表達(dá)式的提出標(biāo)志定量構(gòu)效關(guān)系時代的開始。在當(dāng)時僅有諸如取代基的電子效應(yīng)、疏水性效應(yīng)以及立體參數(shù)等少數(shù)化學(xué)參數(shù)可以量化。根據(jù)網(wǎng)上資料描述，目前化學(xué)家們尋找的表征分子結(jié)構(gòu)信息的參數(shù)主要有以下4種。一種是以分子式為基礎(chǔ)，根據(jù)實驗測定的經(jīng)驗常數(shù)，如電子效應(yīng)、立體效應(yīng)和疏水效應(yīng)等物理有機(jī)化學(xué)參數(shù)；隨著理論化學(xué)和計算機(jī)的飛速發(fā)展，出現(xiàn)了一種從分子結(jié)構(gòu)出發(fā)通過精確計算得出的參數(shù)，如拓?fù)鋮?shù)、光譜參數(shù)、分子靜電勢參數(shù)、量子化學(xué)參數(shù)等；第三種是相互作用參數(shù)以及一些特殊的描述參數(shù)如Free-Wilson潛元參數(shù)，以及三維分子結(jié)構(gòu)參數(shù)；第四種是從分子的二維拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)演繹出來的各種拓?fù)鋮?shù)如分子連接性指數(shù)等。 目前定量構(gòu)效關(guān)系研究已經(jīng)成為了研究物質(zhì)分子的理化性質(zhì)與生物活性關(guān)系的一個強(qiáng)有力的工具，其在預(yù)測化合物的生物活性、結(jié)構(gòu)與選擇性作用、藥物動力學(xué)、幫助了解藥物的作用機(jī)制及推測受體圖象等方面取得一些成果。美迪西擁有豐富藥物化學(xué)經(jīng)驗，高效率地推動客戶的藥物研發(fā)項目，促使新藥流程更早地進(jìn)入候選物的確定和新藥臨床研究，有效地幫助客戶控制新藥開發(fā)成本。 構(gòu)效關(guān)系研究是藥物化學(xué)研究的重要內(nèi)容，利用分子結(jié)構(gòu)參數(shù)建立的數(shù)學(xué)模型可以為新藥篩選提供了重要的資料。如有研究者建立血腦屏障通透性的定量預(yù)測模型,并確定藥物通過血腦屏障的主要影響因素[1]。研究者選擇190個化合物作為數(shù)據(jù)集,采用主成分分析和多元線性回歸分析相結(jié)合的方法,使用10個分子結(jié)構(gòu)參數(shù)建立數(shù)學(xué)模型。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該研究者建立的模型表現(xiàn)出了一定的可靠性和預(yù)測性，同時確定了對血腦屏障通透性影響較大的分子參數(shù),這些參數(shù)及所建模型有助于指導(dǎo)進(jìn)一步的新藥篩選和開發(fā)。 如在用理論參數(shù)預(yù)測藥物的經(jīng)皮滲透性的研究中，有研究者用半經(jīng)驗分子軌道AM1法計算得到藥物分子的結(jié)構(gòu)參數(shù)，用逐步多元回歸分析法或BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法建立藥物的經(jīng)皮滲透性與這些結(jié)構(gòu)參數(shù)的相關(guān)性[2]。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)22個模型藥物離體透過人皮膚的滲透參數(shù)（kp）和17個模型楷物在一定時間內(nèi)在體透過人皮膚的透過比（R，透過量/未透過量）的計算值和實測值均相符。因此利用理論參數(shù)較地預(yù)測藥物的經(jīng)皮滲透性。 通過分子結(jié)構(gòu)參數(shù)化表征，化合物的分子結(jié)構(gòu)可以用適當(dāng)?shù)拿枋鲎颖硎荆谒幬锇l(fā)現(xiàn)領(lǐng)域深入理解分子結(jié)構(gòu)和功能之間的關(guān)系，有助于克服盲目摸索所造成的浪費(fèi)，從而以最少的成本來獲得高性能的化學(xué)實體來研制新藥。 [1] 基于分子參數(shù)的血腦屏障通透性預(yù)測模型[J]. [2] 用理論參數(shù)預(yù)測藥物的經(jīng)皮滲透性[J]. |
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2樓2020-09-19 11:06:00
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