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激酶抑制劑測試第二章節(jié)---激酶抑制劑分類
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蛋白激酶抑制劑按照是否與ATP結(jié)合位點的“鉸鏈區(qū)”結(jié)合及是否結(jié)合激酶的活性構(gòu)象可分為4種類型(見表1)。其中I型和II型的抑制劑構(gòu)成了最常見的ATP競爭性抑制劑。 在過去的30年里，人們對激酶已經(jīng)作了大量的研究工作，一系列的激酶抑制劑類的藥物已經(jīng)在美國上市，例如Imatinib、Dasatinib、Erlotinib等。同時，大量的候選化合物正處在臨床試驗階段。 激酶抑制劑根據(jù)其結(jié)合位點可以分為三類：一類是作用于ATP結(jié)合位點，其為第一類激酶抑制劑；一類是作用于調(diào)節(jié)區(qū)，其為第二類激酶抑制劑；第三類激酶抑制劑又叫做別構(gòu)抑制劑，靶向遠離ATP結(jié)合位點的疏水口袋，但是可以通過引起ATP結(jié)合口袋構(gòu)象變化來調(diào)節(jié)激酶活性。 在過去的30年里，激酶抑制劑類藥物得到長足發(fā)展，迄今為止共有38個激酶抑制劑藥物獲批上市，這些藥物大多是受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑。RTK信號通路能夠調(diào)控抑制細胞增生和血管生成，已經(jīng)成功應(yīng)用于癌癥治療，如伊馬替尼(Imatinib)。在人類的基因組中共有518個激酶編碼基因。這些激酶能夠?qū)Φ鞍踪|(zhì)組的三分之一進行磷酸化作用，而這一作用中，每一個信號傳導(dǎo)的過程都要通過磷酸化級聯(lián)反應(yīng)來完成。因此激酶失調(diào)已經(jīng)被證實參與眾多疾病進程。近年來其應(yīng)用已從癌癥擴大到其他疾病，包括免疫系統(tǒng)疾病、炎癥、退行性疾病、代謝心和血管疾病，還有感染等。 在2013年，Cohen等發(fā)表的文章中列出了激酶抑制劑所面臨的挑戰(zhàn)：新靶點的驗證；激酶抑制劑在非癌癥領(lǐng)域的應(yīng)用；如何克服耐藥性；靶點選擇性的提高；高效篩選技術(shù)的發(fā)展。在過去的幾年中，這些當時所遇到的問題有不少已經(jīng)解決或改善。當下激酶抑制劑主要用于自身免疫、炎癥和退行性疾病的治療。 激酶抑制劑在新的生物學(xué)過程和治療領(lǐng)域的應(yīng)用 癌癥治療及新的激酶靶點 1.原癌基因激酶如BCR (breakpoint cluster region protein) -ABL (Abelson tyrosine kinase)，PIK3CA (phosphoinositide 3 kinasecatalytic subunit-α)和MAPK (mitogen-activated protein kinase)等能夠促進異常增生，已批準的藥物伊馬替尼就是靶向這一家族。 2.受體酪氨酸激酶如表皮生長因子受體(EGFR)和血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)等，它們同樣能驅(qū)動腫瘤細胞增生和血管生成，已批準的相關(guān)藥物如厄洛替尼(Erlotinib)。 3.轉(zhuǎn)錄相關(guān)激酶，如CDK7 (cyclin-dependent kinase7)和CDK9，這類激酶在轉(zhuǎn)錄調(diào)控中至關(guān)重要，最近成為潛在的抗癌藥物新靶點，相關(guān)藥物正開展臨床一期和二期研究。 4.免疫系統(tǒng)相關(guān)激酶，如TAM激酶(TYRO3, AXL 和 MER)在免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，抑制這類激酶能夠同時治療癌癥和緩解免疫抑制，可以用于治療晚期敗血性休克，或者作為疫苗的輔藥。 最近癌癥治療已經(jīng)從最初的RTK發(fā)展到其他新的激酶靶點，研究方向從直接抑制癌癥基因轉(zhuǎn)向?qū)毎M程的抑制，這是因為腫瘤較正常細胞更依賴相關(guān)過程來完成增殖。不再需要檢測基因是否過度表達或者有突變發(fā)生，只需要關(guān)注正常細胞變?yōu)槟[瘤的機理�，F(xiàn)在這方面兩大成功的研究方向，就是上面提到的轉(zhuǎn)錄相關(guān)激酶和免疫系統(tǒng)相關(guān)激酶，下面分別具體介紹。 靶向轉(zhuǎn)錄相關(guān)激酶 基因突變進而影響轉(zhuǎn)錄過程，是惡性腫瘤發(fā)生的主要驅(qū)動因素。不同轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮各自作用，如p53能夠抑制腫瘤，MYC癌蛋白是廣泛的轉(zhuǎn)錄激動劑，二者都是癌癥中常見的調(diào)節(jié)異�；�。這些轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的高轉(zhuǎn)錄水平使得它們易于表達癌基因，因此很多癌癥表現(xiàn)出標志性的“轉(zhuǎn)錄成癮(transcriptional addiction)”，以來高水平轉(zhuǎn)錄來維持其快速的增殖。 SEs(Super-enhancers)是一個促進轉(zhuǎn)錄的龐大因子簇，負責細胞確認的相關(guān)基因表達。而腫瘤細胞的關(guān)鍵癌癥基因獲得SEs是癌癥成型的一個典型標志，因此轉(zhuǎn)錄失控在癌癥中發(fā)揮重要作用。雖然SEs能夠提高基因表達，它們同樣在相應(yīng)的治療窗口內(nèi)受藥物調(diào)節(jié)。很多關(guān)鍵癌癥基因驅(qū)動子如MYC，其蛋白和mRNA水平的半衰期都較短，相關(guān)激酶抑制劑對這些“壽命”較短家族的轉(zhuǎn)錄調(diào)控尤其有效。理解這些腫瘤細胞如何通過影響轉(zhuǎn)錄進程來驅(qū)動癌癥的機理，對相關(guān)激酶藥物研究很有幫助，這些相關(guān)靶點還不易受旁路效應(yīng)影響產(chǎn)生耐藥性。 小分子藥物想要調(diào)控轉(zhuǎn)錄過程并不容易，因為這些轉(zhuǎn)錄相關(guān)功能多是通過蛋白-蛋白或蛋白-DNA相互作用達到的，靶向轉(zhuǎn)錄背后機理的相關(guān)激酶才是小分子的突破方向。最近，選擇性探針化合物已用于很多轉(zhuǎn)錄細胞周期素依賴性激酶(CDKs )抑制劑的研究，它能夠幫助研究這些CDKs在正常和腫瘤轉(zhuǎn)錄進程中的功能，比如CDK7，同時在細胞周期和轉(zhuǎn)錄過程中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。其他有前景的轉(zhuǎn)錄相關(guān)激酶還有DYRK1A、CDK8、CDK9、CDK11、CDK12和CDK13等。 靶向免疫調(diào)控相關(guān)的激酶 癌癥的另一個重要特征是免疫系統(tǒng)功能的退化。腫瘤微環(huán)境中通常可以發(fā)現(xiàn)免疫作用被抑制的T細胞增加，導(dǎo)致腫瘤惡化的新陳代謝發(fā)生。近年來檢查點抑制劑發(fā)展迅速，這類藥物能夠重新活化免疫系統(tǒng)幫助清除腫瘤細胞，F(xiàn)DA已批準相關(guān)藥物用于非小細胞肺癌(NSCLC)，頭頸鱗狀細胞癌(SCC)和膀胱癌的治療，還有治療一系列其他癌癥的臨床試驗在進行中。這些藥物的成功證明了免疫系統(tǒng)能夠被激活來重新識別腫瘤細胞，以此為基礎(chǔ)發(fā)展出了腫瘤免疫療法。 相關(guān)領(lǐng)域的激酶研究也得到了廣泛開展，特別是探究哪一條通路的相關(guān)激酶調(diào)控免疫系統(tǒng)。與免疫檢查點抑制劑不同的是，激酶靶點可以被小分子藥物抑制。而小分子藥物具有無可比擬的優(yōu)勢，包括口服給藥提高患者依從性、比生物藥降低醫(yī)療費用等。此外，腫瘤相關(guān)的免疫細胞由于其基因穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性突變，這點也比只針對腫瘤細胞的激酶藥物要好。 目前研究的熱門激酶包括TAM，CDK8，CSF1R，PI3Kδ，PI3Kγ等。 與免疫療法合用的激酶抑制劑 檢查點抑制劑對部分患者有很好的藥效，但是受腫瘤細胞潛在的免疫抑制作用會重新產(chǎn)生耐藥性。對于激酶抑制劑如厄洛替尼，雖然能夠在大多數(shù)具有相關(guān)癌癥基因的患者中產(chǎn)生應(yīng)答，如產(chǎn)生EGFR突變的NSCLC患者。但是受激酶抑制劑對腫瘤抑制作用期較短，易復(fù)發(fā)的限制，如果能將二者組合使用能夠?qū)崿F(xiàn)優(yōu)勢互補。一方面，激酶抑制劑能夠快速抑制腫瘤細胞，并增強頑固腫瘤對免疫療法的敏感性；另一方面免疫檢查點抑制劑能夠幫助激酶抑制劑發(fā)揮持久的抗腫瘤作用。此外激酶抑制劑還能夠協(xié)助活化T細胞來清除腫瘤。新的研究結(jié)果證明很多激酶的癌癥基因在幫助腫瘤細胞逃避免疫系統(tǒng)和對檢查點抑制劑產(chǎn)生的耐藥性中發(fā)揮重要作用，相關(guān)組合療法的臨床前試驗正在進行中。 激酶抑制劑治療其他疾病 激酶抑制劑用于炎癥治療的研究已經(jīng)進行很多年了，相關(guān)臨床研究中取得了積極成果。泛JAK抑制劑Tofacitinib已被FDA批準用于類風濕關(guān)節(jié)炎(RA)的治療，概念性驗證結(jié)果也表明激酶抑制劑能夠安全有效的用于炎癥治療。Tofacitinib的批準讓相關(guān)領(lǐng)域吸引了更多研究投入，就像當年伊馬替尼被批準用于癌癥治療讓抗腫瘤激酶抑制劑研究“風靡一時”那樣。除了炎癥治療，目前激酶抑制劑應(yīng)用的疾病領(lǐng)域還包括自身免疫、退行性疾病、以及像瘧疾等傳染病。 FDA批準的用于治療癌癥和肺癌癥的激酶抑制劑 1.自身免疫和炎癥治療 目前研究的三個主要激酶信號通路分別是JAK-STAT，BTK-SYK (spleen tyrosine kinase)，MAPK (mitogen-activated protein kinase)-p38，它們都與骨髓樣分化分子88(MYD88)通路有關(guān)。從臨床效果來看，目前發(fā)展最好的是JAK抑制劑，其能夠下調(diào)細胞因子受體I型和II型的信號通路。泛JAK抑制劑如Tofacitinib已獲批治療RA，大約20個分別具有不同選擇性的JAK抑制劑正在進行相關(guān)臨床試驗，適應(yīng)癥研究包括銀屑癬、斑禿、強直性脊柱炎和狼瘡等。對JAK選擇性的進一步優(yōu)化將有望發(fā)展出二代JAK抑制劑。 靶向p38a-MAPK激酶的臨床研究收獲不大，要么因為毒副作用，要么就是未能達到臨床終點。研究表明這可能是由于該激酶的(基因)多效性(pleiotropiceffect)特點，在發(fā)揮藥效的同時還能抑制免疫系統(tǒng)，而在臨床前嚙齒類動物模型藥效研究中未能觀察到，這也說明一個具有足夠預(yù)測能力的動物模型有多重要。 靶向BTK-SYK通路的激酶抑制劑研究前景還不明朗。SYK抑制劑Fostamatinib在嚙齒類RA模型中表現(xiàn)出藥效，但在后續(xù)的三期臨床試驗中不佳，以失敗告終。相關(guān)治療免疫球蛋白A腎病的二期臨床試驗還在進行中。一些BTK抑制劑已被證明對多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤和B細胞白血病有效，將這些BTK藥物用于治療RA和系統(tǒng)性紅斑狼瘡在動物模型中得到了積極的臨床前數(shù)據(jù)，臨床試驗也在進行中。其他炎癥在研通路還有IRAK-1,IRAK4和 MK2等。 其他疾病領(lǐng)域選擇性激酶抑制劑的臨床研究 特別值得一提的是，在自身免疫疾病和炎癥中，很多分子靶點及生物進程都與癌癥相關(guān)，因此這些激酶抑制劑可以發(fā)揮多靶點的治療作用。如多靶點CSF1R抑制劑PLX3397，在臨床三期的適應(yīng)癥是色素沉著絨毛給藥性滑膜炎(PVNS)和腱鞘大細胞癌�？傊�，對新靶點的不斷探索和改變抗腫瘤激酶抑制劑的適應(yīng)癥，已經(jīng)在給炎癥領(lǐng)域的治療帶來豐碩成果。 2. 退行性疾病 很多尚無很好藥物治療的疾病和罕見病都屬于退行性疾病范疇，一方面這是由于目前對大多數(shù)退行性疾病機理尚不確定，臨床前藥效研究模型也主要基于假說建立；另一方面，退行性疾病多發(fā)作在腦和眼部，化合物必須能夠恰當?shù)耐高^血腦屏障或血眼屏障，即要在該部位達到起效濃度，又不能濃度太高產(chǎn)生副作用�；谝陨系仍�，退行性疾病相關(guān)療法的開發(fā)充滿挑戰(zhàn)。盡管如此，在退行性疾病治療的臨床前研究中，激酶抑制劑還是取得了一定成果。抑制未折疊蛋白應(yīng)激通路(UPR)的激酶，如IRE1α，能夠有效緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)過度應(yīng)激導(dǎo)致的色素性視網(wǎng)膜炎或糖尿病脊髓炎。而參與血管生成的激酶靶點大多與視覺退行性疾病高度相關(guān)，這些激酶的抑制劑可以用于治療濕性年齡相關(guān)黃斑變性(AMD)等眼科疾病。其它在藥物開發(fā)中的激酶靶點包括LRRK2、CDK5、BTK、CSF1R、PERK，PI3Kδ和SRPK1等。 激酶抑制劑發(fā)展挑戰(zhàn)與機會并存 雖然激酶抑制劑已經(jīng)在癌癥和其他疾病中得到了廣泛應(yīng)用，但是發(fā)展仍然受到諸多挑戰(zhàn)。耐藥性問題是這類藥物當下的一個主要發(fā)展障礙，當新一代藥物堵住上一代基因突變的漏洞，總有新的耐藥突變產(chǎn)生。Osimertinib做為三代EGFR激酶抑制劑，可以有效治療發(fā)生T90M突變的癌癥患者，但是很快新的C797S突變又出現(xiàn)了。除了基因突變帶來的耐藥性，激酶上調(diào)、代償機制以及旁路效應(yīng)等其他耐藥機制都是不容易解決的問題。另一個挑戰(zhàn)是選擇性的提升，這需要我們同時掌握某一激酶靶點的生物機理和一旦脫靶能帶來哪些嚴重毒性。 針對以上所面臨的問題，激酶抑制劑的研究一刻也沒有停止。為了得到更高選擇性、較低耐藥性和優(yōu)效的新激酶抑制劑藥物，藥物化學(xué)方面的新技術(shù)包括激酶蛋白降解、共價靶向結(jié)合等。很多激酶結(jié)構(gòu)域的過剩蛋白會出現(xiàn)蛋白-蛋白相互作用，也可以轉(zhuǎn)為多聚體復(fù)雜混合物，促進激酶蛋白降解可以減少副作用和耐藥性。相關(guān)技術(shù)包括小分子CRBN配體、小分子激酶配體、靶向蛋白質(zhì)水解嵌合體等。通過設(shè)計新的化學(xué)型、特殊口袋結(jié)構(gòu)，以及選擇性激酶化學(xué)探針如LRRK2、IRAK4、ERK5等來提高選擇性。除此以外，還有計算機輔助藥物設(shè)計、激酶抑制劑篩選等新方法。 激酶抑制劑已經(jīng)帶給癌癥治療突破性的成功，如今我們期待它能夠在其他領(lǐng)域也得到應(yīng)用，如炎癥和自身免疫疾病等。在退行性紊亂和傳染病治療方面，疾病機理研究還需要付出更多努力來驗證激酶靶點。同時，新技術(shù)和新研究策略也將助力激酶抑制劑的發(fā)展，包括激酶降解、共價“彈頭”等。雖然大多數(shù)激酶已經(jīng)得以研究，但這一領(lǐng)域還遠沒有達到成熟。通過將臨床前的靶點驗證和藥物化學(xué)發(fā)展相結(jié)合，激酶抑制劑藥物的研究將會繼續(xù)保持快速發(fā)展趨勢。 激酶測試第二章節(jié)-蛋白激酶分類1.jpg 激酶測試第二章節(jié)-圖1.jpg 激酶測試第二章節(jié)-圖2.jpg 激酶測試第二章節(jié)-圖3.jpg |
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祝好��！祝好運連連��！4樓2020-08-25 11:41:23
2樓2020-08-25 11:13:38
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開水中游泳(金幣+1): 謝謝參與
開水中游泳(金幣+1): 謝謝參與
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“檢查點抑制劑對部分患者有很好的藥效，但是受腫瘤細胞潛在的免疫抑制作用會重新產(chǎn)生耐藥性。對于激酶抑制劑如厄洛替尼，雖然能夠在大多數(shù)具有相關(guān)癌癥基因的患者中產(chǎn)生應(yīng)答，如產(chǎn)生EGFR突變的NSCLC患者。但是受激酶抑制劑對腫瘤抑制作用期較短，易復(fù)發(fā)的限制，如果能將二者組合使用能夠?qū)崿F(xiàn)優(yōu)勢互補。一方面，激酶抑制劑能夠快速抑制腫瘤細胞，并增強頑固腫瘤對免疫療法的敏感性；另一方面免疫檢查點抑制劑能夠幫助激酶抑制劑發(fā)揮持久的抗腫瘤作用。此外激酶抑制劑還能夠協(xié)助活化T細胞來清除腫瘤。新的研究結(jié)果證明很多激酶的癌癥基因在幫助腫瘤細胞逃避免疫系統(tǒng)和對檢查點抑制劑產(chǎn)生的耐藥性中發(fā)揮重要作用，相關(guān)組合療法的臨床前試驗正在進行中。” 激酶抑制劑的耐藥性不明顯，是因為其作用時間很短嗎？ |
3樓2020-08-25 11:17:32
簡單回復(fù)
ypzzu5樓
2020-08-25 11:46
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