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使用MolAICal的深度學習模型和分子對接程序進行藥物的虛擬篩選
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使用MolAICal的深度學習模型和分子對接程序進行藥物的虛擬篩選 更多教程（含英文教程）請見如下： MolAICal官方主頁：https://molaical.github.io MolAICal 文章介紹：https://doi.org/10.1093/bib/bbaa161 MolAICal中文博客：https://molaical.github.io/cntutorial.html MolAICal blogspot：https://qblab.blogspot.com 1. 簡介 一種新藥的研發(fā)大概需要耗費26億美元。即使有大量資金的投入，90%的新藥仍會在臨床試驗和獲批上市過程中夭折[1]。本教程介紹了MolAICal基于人工智能和分子對接進行藥物虛擬篩選的流程，其中model.pdb是優(yōu)化的蛋白質(zhì)模型文件，你可以替換成自己的蛋白質(zhì)模型。此方法將幫助藥物學家、化學家及其它領域的科學家根據(jù)靶點的活性口袋合理設計藥物。 2.工具 2.1. 所需軟件下載地址 1) MolAICal (win64 or linux64): https://molaical.github.io 2) UCSF Chimera: https://www.cgl.ucsf.edu/chimera/ 3) MGLTools: https://ccsb.scripps.edu/mgltools/downloads/ 4) Python: https://www.python.org/ 5) Pymol: https://www.lfd.uci.edu/~gohlke/pythonlibs 前四個軟件的安裝相對簡單，可根據(jù)提示輕松完成安裝。Pymol的安裝需要numpy, pmw, pymol_launcher 和 pymol組件，上述四個組件的版本需要與你操作系統(tǒng)上選擇的Python版本保持一致，這些組件可在下面的網(wǎng)站下載： https://www.lfd.uci.edu/~gohlke/pythonlibs/#numpy https://www.lfd.uci.edu/~gohlke/pythonlibs/#pymol-open-source 下載后把對應版本的numpy, pmw, pymol_launcher 和 pymol組件放到同一個文件中，使用以下命令安裝Pymol: Pymol軟件名稱為“pymol.exe”將安裝在Python目錄下的“Scripts”文件夾中。你可以在桌面創(chuàng)建此軟件的快捷方式。確保所有的軟件正確安裝。 2.2. 操作示例文件 所有用到的操作教程文件均可在下面的網(wǎng)站下載： https://github.com/MolAICal/tutorials/tree/master/002-AIVS 3. 操作流程 這一步是在分子對接前的蛋白質(zhì)結構處理。如果你熟悉Autodock vina，請自動忽略該步。你可以在https://youtu.be/-GVZP0X0Tg8 網(wǎng)站上觀看或者在https://vina.scripps.edu/tutorial.html網(wǎng)站上下載該步的教程視頻進行學習。為了使本教程更加完善，處理蛋白結構的步驟陳述如下： 3.1. 使用UCSF Chimera將蛋白質(zhì)和配體結構分開 1) 首先，在UCSF Chimera中載入復合物結構。File-->Open-->model.pdb (如圖1所示) 圖1. 載入蛋白結構文件 2) 選擇配體LIG并將其刪除 (如圖2所示)。使用圖2中相同的方法將水HOH選中并刪除。 圖2. 選中并刪除配體 3) 保存沒有配體的蛋白質(zhì)結構并且命名為“protein.pdb” (如圖3所示)。 圖3. 保存蛋白質(zhì)結構 4) 關閉本次會話, 重新載入“model.pdb”, 選擇配體，反選并刪除反選的蛋白 (如圖4所示)。 圖4. 選中并刪除受體蛋白 5) 將配體文件保存為“l(fā)igand.pdb” (如圖5所示)。 圖5. 保存配體文件 3.2. 計算盒子質(zhì)心和長度 1.參照上述步驟選擇配體或者重新載入“l(fā)igand.pdb” 并選擇配體。然后選擇距離工具： Tools-->Structure Analysis-->Distance (如圖6所示): 圖6. 選擇距離工具 2. 根據(jù)配體計算蛋白質(zhì)活性口袋的質(zhì)心坐標 (如圖7所示)。 圖7. 獲得質(zhì)心坐標 創(chuàng)建 “conf.txt” 并將質(zhì)心坐標寫入該文件： -------------------------------------------------------------------------------- center_x = -10.733 center_y = 12.416 center_z = 68.829 -------------------------------------------------------------------------------- 注意: 配置文件的文件名 “conf.txt” 是固定的。 如果你使用其它字母創(chuàng)建文件名，MolAICal 將不能識別該文件名。 3. 設置對接盒子的體積 計算最終盒子尺寸。你可以將X, Y, Z長度分別設置為25, 30, 25。在MolAICal中使用下文提到的命令生成“box.bild” (注意: X, Y, Z 坐標的雙引號是必須添加的，X, Y, Z坐標之間的間隔為一個空格。): 1) 執(zhí)行以下命令，獲得“box.bild” : 2) File-->open，然后打開“box.bild”，檢查生成的盒子大小是否合適 (如圖8所示)。 圖8. 使用UCSF Chimera打開box.bild 如上圖所示盒子大小25, 30, 25是合適的，因此確定最終質(zhì)心參數(shù)為-10.733, 12.416, 68.829， 最終盒子沿X, Y, Z軸的長度為25.0, 30.0, 25.0。 注意: 如果你用VMD軟件計算了幾何中心，最終的中心點參數(shù)將是-10.86, 12.57, 68.82。這兩種方法得到的結果都可以用于本教程，本教程暫使用UCSF Chimera算出來的質(zhì)心坐標。 3.3.虛擬篩選前將蛋白質(zhì)結構轉換為pdbqt 格式 1. 打開“AutoDockTools”, File-->Read Molecule-->protein.pdb, 加上極性氫 (如圖9所示)。 圖9. 加極性氫 2. 將蛋白保存為PDBQT格式。Grid-->Macromolecule-->Choose…，然后點擊“protein”選擇 “Select Molecule” ，將蛋白結構保存為“pro.pdbqt” (如圖10所示). 圖10. 用PDBQT格式保存蛋白 到處為止所有文件準備就緒。 3.4. 用深度學習模型和分子對接進行虛擬篩選 #> cd 002-AIVS 最后在后臺運行以下命令: Linux系統(tǒng): Windows系統(tǒng) (使用PowerShell): 如果你想依據(jù)已知的藥物數(shù)據(jù)庫進行經(jīng)典的虛擬篩選，可以參考MolAICal教程中藥物設計部分的第三部分(https://molaical.github.io/tutorial.html)。 4. 結果 你可使用Open Babel將分子的PDBQT格式轉化為PDB格式，然后在使用UCSF Chimera打開查看結果。Pymol可以直接載入PDBQT格式的分子。本教程使用Pymol 軟件 (https://www.lfd.uci.edu/~gohlke/pythonlibs) 展示結果 (如圖11所示)。結果顯示MolAICal通過深度學習模型和分子對接程序獲得了與現(xiàn)有配體相似的類似物。 圖11. 綠色配體N3是原蛋白受體的抑制劑，黃色配體由深度學習模型和分子對接計算而得。 參考文獻 1. Fleming N. How artificial intelligence is changing drug discovery, Nature 2018;557:S55-S55. |
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