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腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）
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腫瘤壞死因子( tumor necrosis factor，TNF )是由巨噬細(xì)胞分泌的一種小分子蛋白，正常人血清為4.3±2.8 mg/L。TNF-α主要由單核—巨噬細(xì)胞分泌；TNF-β主要由活化的T淋巴細(xì)胞分泌。TNF在體內(nèi)外均能刺激IL-1的產(chǎn)生，不耐熱，70℃30min失活。 1975年Carswell等發(fā)現(xiàn)接種BCC的小鼠注射LPS后，血清中含有一種能殺傷某些腫瘤細(xì)胞或使體內(nèi)腫瘤組織發(fā)生血壞死的因子，稱為腫瘤壞死因子。1985年Shalaby把巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的TNF命名為TNF-α，把T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴毒素(lymphotoxin，LT)命名為TNF-β。TNF-α又稱惡質(zhì)素。 TNF的蛋白特性 1、人TNF-α前體由233個氨基酸組成（26 kDa），其中包含由76個氨基酸殘基組成的信號肽，在TNF轉(zhuǎn)化酶TACE的作用下，切除信號肽，形成成熟的157個氨基酸殘基的TNF-α（17 kDa）。由于沒有蛋氨酸殘基，故不存在糖基化位點，其中第69位和101位兩個半胱氨酸形成分子內(nèi)二硫鍵。人類 TNF-α與小鼠 TNF-α有79%氨基酸組成同源性，TNF-α的生物學(xué)作用似無明顯的種屬特異性。最近有人報道通過基因工程技術(shù)表達(dá)了N端少2個氨基酸（Val、Arg）的155氨基酸人TNF-α，具有更好的生物學(xué)活性和抗腫瘤效應(yīng)。此外，還有用基因工程方法，將TNF-α分子氨基端7個氨基酸殘基缺失，再將8Pro、9Ser和10Asp改為8Arg、9Lys和10Arg，或者再同時將157Leu改為157Phe，改構(gòu)后的TNF-α比天然TNF體外殺傷L929細(xì)胞的活性增加1000倍左右，在體內(nèi)腫瘤出血壞死效應(yīng)也明顯增加。TNF-α和β發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的天然形式是同源的三聚體。 2、人類TNF-β分子由205個氨基酸殘基組成，含34氨基酸殘基的信號肽，成熟型TNF-β分子為171個氨基酸殘基，分子量25kDa。 3 、人類TNF-β與TNF-α其DNA同源序列達(dá)56%，氨基酸水平上同源性為36%。應(yīng)用X射線晶體衍射技術(shù)證明， TNF是由三個相同的單體亞單位組成的致密三聚體， 單體亞單位呈楔形，由β片層折疊形成β夾心結(jié)構(gòu)(β-Sandwich structure)。 TNF的生物學(xué)活性 TNF-α和TNF-β的生物學(xué)作用極為相似，這可能與分子結(jié)構(gòu)的相似性和受體的同一性有關(guān)。但在某些生物學(xué)作用方面也有不同之處。 1.1 殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞 TNF在體內(nèi)、體外均能殺死某些腫瘤細(xì)胞，或抑制增殖作用。腫瘤細(xì)胞株對TNF-α敏感性有很大的差異，TNF-α對極少數(shù)腫瘤細(xì)胞甚至有刺激作用。用放線菌素D、絲裂霉素C、放線菌酮等處理腫瘤細(xì)胞（如小鼠成纖維細(xì)胞株L929）可明顯增TNF-α殺傷腫瘤細(xì)胞活性。體內(nèi)腫瘤對TNF-α的反應(yīng)也有很大的差異，與其體外細(xì)胞株對TNF-α的敏感性并不平行。同一細(xì)胞系可能有敏感株和抵抗株如L929-S和L929-R。此外，靶細(xì)胞內(nèi)源性TNF的表達(dá)可能會使細(xì)胞抵抗外源性TNF的細(xì)胞毒作用，因此通過誘導(dǎo)或抑制內(nèi)源性TNF的表達(dá)可改變細(xì)胞對外源性TNF的敏感性。巨噬細(xì)胞結(jié)合型TNF可能參與對靶細(xì)胞的殺傷作用。 TNF殺傷腫瘤的機(jī)理還不十分清楚，與補(bǔ)體或穿孔素殺傷細(xì)胞相比，TNF殺傷細(xì)胞沒有穿孔現(xiàn)象，而且殺傷過程相對比較緩慢。TNF殺傷腫瘤組織細(xì)胞可能與以下機(jī)理有關(guān)。 1.1.1 直接殺傷或抑制作用。TNF與相應(yīng)受體結(jié)合后向細(xì)胞內(nèi)移，被靶細(xì)胞溶酶體攝取導(dǎo)致溶酶體穩(wěn)定性降低，各種酶外泄，引起細(xì)胞溶解。也有認(rèn)為TNF激活磷脂酶A2，釋放超氧化物而引起DNA斷裂，磷脂酶A2抑制劑可降低TNF的抗病效應(yīng)。TNF可或改變靶細(xì)胞糖代謝，使細(xì)胞內(nèi)pH降低，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。 1.1.2 通過TNF對機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)T細(xì)胞及其它殺傷細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷。 1.1.3 TNF作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，損傷內(nèi)皮細(xì)胞或?qū)е卵芄δ芪蓙y，使血管損傷和血栓形成，造成腫瘤組織的局部血流阻斷而發(fā)生出血、缺氧壞死。 1.2 提高中性粒細(xì)胞的吞噬能力，增加過氧化物陰離子產(chǎn)生，增強(qiáng)ADCC功能，刺激細(xì)胞脫顆粒和分泌髓過氧化物酶。TNF預(yù)先與內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)可使其增加MHCⅠ類抗原、ICAM-1的表達(dá)，IL-1、GM-CSF和IL-8的分泌，并促進(jìn)中性粒細(xì)胞粘附到內(nèi)皮細(xì)胞上，從而刺激機(jī)體局部炎癥反應(yīng)，TNF-α的這種誘導(dǎo)作用要比TNF-β為強(qiáng)。TNF刺激單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌IL-1，并調(diào)節(jié)MHCⅡ類抗原的表達(dá)。 1.3 抗感染：如抑制瘧原蟲生長，抑制病毒復(fù)制（如腺病毒Ⅱ型、胞疹病毒Ⅱ型），抑制病毒蛋白合成、病毒顆粒的產(chǎn)生和感染性，并可殺傷病毒感染細(xì)胞。TNF抗病毒機(jī)理不十分清楚。 1.4 TNF是一種內(nèi)源性熱原質(zhì)，引起發(fā)熱，并誘導(dǎo)肝細(xì)胞急性期蛋白的合成。TNF引起發(fā)熱可能是通過直接刺激下丘腦提問調(diào)節(jié)中樞和刺激巨噬細(xì)胞釋放IL-1而引起，還可通過IL-1、TNF-α刺激其它細(xì)胞產(chǎn)生IL-6。 1.5 促進(jìn)髓樣白血病細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化，如促進(jìn)髓樣白血病細(xì)胞ML-1、單核細(xì)胞白血病細(xì)胞U937、早幼粒白血病細(xì)胞HL60的分化，機(jī)理不清楚。TGF-β可抑制TNF-α多種生物學(xué)活性，但不一致TNF-α對髓樣白血病細(xì)胞分化的誘導(dǎo)作用，甚至還有協(xié)同效應(yīng)。 1.6 促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化：TNF促進(jìn)T細(xì)胞MHCⅠ類抗原表達(dá)，增強(qiáng)IL-2依賴的胸腺細(xì)胞、T細(xì)胞增殖能力，促進(jìn)IL-2、CSF和IFN-γ等淋巴因子差生，增強(qiáng)有絲分裂原或外來抗原刺激B細(xì)胞的增殖和Ig分泌。TNF-α對某些腫瘤細(xì)胞具有生長因子樣作用，并協(xié)同EGF、PDGF和胰島素的促增殖作用，促進(jìn)EGF受體表達(dá)。TNF也可促進(jìn)c-myc和c-fos等與細(xì)胞增殖密切相關(guān)原癌基因的表達(dá)，引起細(xì)胞周期有G0期向G1期轉(zhuǎn)變。最近報道TNF-β（LT）是EB病毒轉(zhuǎn)化淋巴母細(xì)胞的自分泌生長因子，抗LT抗體、sTNFR以及TNF-α能一直EB病毒轉(zhuǎn)化淋巴細(xì)胞的增殖。 IL-1、IFN-γ和GM-CSF對TNF的生物學(xué)作用有明顯的增強(qiáng)作用，可能與增加細(xì)胞TNF受體的表達(dá)有關(guān)。已報道一種抗TNF-α單克隆抗體，可模擬TNF-α的某些生物學(xué)作用，這種現(xiàn)象在其它因子中還尚未見到。 TNF相關(guān): abs00847 Recombinant Human TNF-α/TNFSF2 abs00848 Recombinant Human TNF-α/TNFSF2, His abs00849 Recombinant Human TNF-α/TNFSF2, Variant2 |
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