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激酶抑制劑測(cè)試-開篇-認(rèn)識(shí)激酶
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計(jì)劃對(duì)激酶抑制劑測(cè)試進(jìn)行一個(gè)闡述，就從激酶開始吧，用一個(gè)系列來進(jìn)行說明，限于能力有限，可能有錯(cuò)漏，希望大家不吝指教。 激酶(kinase)是一類生物化學(xué)里的分子，從高能供體分子(如ATP)轉(zhuǎn)移磷酸基團(tuán)到特定靶分子(底物)的酶，這一過程謂之磷酸化。最大的激酶族群是蛋白激酶。 蛋白激酶(protein kinases)，是一類催化蛋白質(zhì)磷酸化反應(yīng)的酶。它能把腺苷三磷酸(Adenosine triphosphate, ATP)上的γ-磷酸轉(zhuǎn)移并共價(jià)結(jié)合到特定蛋白質(zhì)分子中某些絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸殘基的羥基上，從而改變底物蛋白質(zhì)及激酶的構(gòu)象和活性。蛋白激酶內(nèi)都存在一個(gè)同源的由約270個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的催化結(jié)構(gòu)區(qū)。在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞周期調(diào)控等系統(tǒng)中，各種蛋白激酶形成了縱橫交錯(cuò)的網(wǎng)絡(luò)，在細(xì)胞的生命活動(dòng)中起了廣泛的作用�，F(xiàn)在最終確認(rèn)的人體內(nèi)的蛋白激酶共有500多種。 蛋白激酶作用于特定的蛋白質(zhì)，并改變其活性。這些激酶在細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)及其復(fù)雜的生命活動(dòng)中起到了廣泛的作用。其他不同的激酶作用于小分子物質(zhì)(脂質(zhì)、糖、氨基酸、核苷等等)，或者為了發(fā)出信號(hào)，或者使它們?yōu)榇x中各種生化反應(yīng)作好準(zhǔn)備。在人體中發(fā)現(xiàn)了518種蛋白激酶，而編碼具有激酶活性蛋白的基因則高達(dá)900個(gè)，占人類基因組的約2%。蛋白激酶參與了眾多的生理調(diào)控過程，包括細(xì)胞存活、增殖、分化、凋亡、代謝等。藥理學(xué)及病理學(xué)研究表明，蛋白激酶的功能失調(diào)與很多疾病密切相關(guān)，包括腫瘤、自身免疫、炎性反應(yīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病及糖尿病等等。 蛋白激酶主要分為兩大類，即絲氨酸/蘇氨酸激酶和酪氨酸激酶。有時(shí)，蛋白激酶也可以分為7類，即AGC激酶類，包括PKA、PKC和PKG；CaM 激酶類包括鈣調(diào)蛋白酶；CK1 類，包括酪蛋白1；CMGC類，包括 CDK、MAPK、GSK3 和CLK；STE 類; TK 酪氨酸激酶類；TKL類。還可進(jìn)一步細(xì)分，例如，根據(jù)酪氨酸激酶是否存在于細(xì)胞表面，可將90個(gè)酪氨酸激酶分為受體酪氨酸激酶（RTK，58個(gè)）和非受體酪氨酸激酶（NRTK，32個(gè)）。受體酪氨酸激酶又可以細(xì)分為20個(gè)亞類。 蛋白激酶在三維結(jié)構(gòu)上具有高度的保守性，特別是在催化活性ATP結(jié)構(gòu)域附近。該區(qū)域包括一個(gè)多由β-折疊構(gòu)成的N端-lobe區(qū)域及由α-螺旋構(gòu)成的C端-lobe區(qū)域，而ATP結(jié)合在兩者之間構(gòu)成的溝狀區(qū)（hinge area），也是多數(shù)激酶小分子抑制劑的直接競(jìng)爭結(jié)合位點(diǎn)。 |
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