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Frank0917

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[交流] 干貨|細(xì)胞信號(hào)通路解讀-先天免疫系統(tǒng)

“細(xì)胞信號(hào)通路-先天免疫系統(tǒng)篇”系列文章，第一篇：總述
先天免疫系統(tǒng)是一個(gè)進(jìn)化上保守的系統(tǒng)，作為抵御入侵微生物病原體和其他潛在威脅宿主的第一道防線。

利用模式識(shí)別受體（PRRs）可以識(shí)別病毒、細(xì)菌、寄生蟲和真菌等微生物特有的病原體相關(guān)分子模塊（PAMP）。此外，PRRs通過識(shí)別與危險(xiǎn)相關(guān)的分子模塊（DAMPs）參與感知內(nèi)源性的“危險(xiǎn)”信號(hào)。
PRRs對(duì)PAMPs或DAMPs的識(shí)別會(huì)觸發(fā)炎癥反應(yīng)。先天性炎癥反應(yīng)包括細(xì)胞因子/趨化因子的分泌、抗菌肽的誘導(dǎo)、嗜熱細(xì)胞的死亡和吞噬細(xì)胞的募集。

多種天然免疫途徑的精細(xì)協(xié)調(diào)對(duì)于有效摧毀和清除入侵病原體和其他分子威脅至關(guān)重要。重要的是，先天免疫系統(tǒng)不僅先于適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，而且使高度專業(yè)化的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)能夠提供持久的免疫記憶。
先天免疫系統(tǒng)中主要的PRRs家族是Toll樣受體（TLRs）、NOD樣受體（NLRs）、RIG-I樣受體（RLRs）、胞漿DNA傳感器（CDS）、C型凝集素受體（CLRs），同時(shí)也發(fā)揮著炎癥和自噬的中心作用。

Toll樣受體
TLR是信號(hào)PRR中最早被鑒定和最具顯著特征的受體。這些受體的信號(hào)傳導(dǎo)啟動(dòng)關(guān)鍵的炎癥反應(yīng)，并形成適應(yīng)性免疫。
所有TLR（人10例，小鼠11例）都是I型跨膜蛋白，其特征是胞外富含亮氨酸的結(jié)構(gòu)域，胞質(zhì)尾部含有保守的Toll/IL-1受體（TIR）結(jié)構(gòu)域。
TLRs識(shí)別來自細(xì)菌、真菌、寄生蟲和病毒的多種PAMP，包括脂多糖（LPS）和脂肽等脂類細(xì)菌細(xì)胞壁成分、鞭毛蛋白等微生物蛋白質(zhì)成分以及單鏈或雙鏈RNA和CpG-DNA等核酸。
TLR配體包括從受損組織和細(xì)胞中釋放的DAMP。TLRs通過招募四個(gè)TIR結(jié)構(gòu)域（MyD88、TIRAP（Mal）、TRIF和TRAM）的不同組合，來啟動(dòng)共用和獨(dú)特的信號(hào)通路。這些信號(hào)途徑激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和AP-1，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生。它們還激活干擾素調(diào)節(jié)因子，導(dǎo)致產(chǎn)生I型干擾素。
更多關(guān)于Toll樣受體的信息，詳見后面“信號(hào)通路-先天免疫系統(tǒng)篇”系列文章推送。

Nod樣受體（NLRs）
NLRs是一個(gè)細(xì)胞內(nèi)模式識(shí)別受體家族，在哺乳動(dòng)物中有20多個(gè)成員。雖然許多受體的配體和功能尚不清楚，但它們的主要作用是識(shí)別細(xì)胞質(zhì)病原體相關(guān)分子模塊（PAMP）和/或內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)，誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。
NLRs的特征是具有保守的核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域（NACHT/NOD）、參與微生物傳感的富含亮氨酸重復(fù)序列（LRRs）和包含蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域（如CARD、pyrin或BIR結(jié)構(gòu)域）的N-末端效應(yīng)區(qū)的三方結(jié)構(gòu)域。
NLRs的命名標(biāo)準(zhǔn)化是以效應(yīng)域?yàn)榛A(chǔ)的，包括NLRA、NLRB、NLRC、NLRP和NLRX五個(gè)亞家族。
NLRCs包括NODs和NLRC4（或IPAF）并包含CARD 效應(yīng)域，而NLRPs（或NALPs）包含pyrin效應(yīng)域，NLRBs是包含BIR域的NAIPs。
更多關(guān)于Nod樣受體的信息，見后面“信號(hào)通路-先天免疫系統(tǒng)篇”系列文章推送。

RIG-I樣受體（RLRs）和胞漿DNA傳感器（CDS）
RLRs是一個(gè)細(xì)胞質(zhì)RNA解旋酶家族，對(duì)宿主抗病毒反應(yīng)至關(guān)重要。RLRs包括RNA傳感器RIG-I、MDA-5和LGP2，當(dāng)它們被激活時(shí)，會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子的激活，轉(zhuǎn)錄因子也會(huì)控制編碼干擾素和其他細(xì)胞因子的基因的轉(zhuǎn)錄。
RIG-I和MDA-5可以檢測(cè)到雙鏈RNA，RNA病毒的復(fù)制中間產(chǎn)物，促使產(chǎn)生I型干擾素。
LGP2含有RNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，是RIG-I和MDA-5的負(fù)反饋調(diào)節(jié)因子。
核酸識(shí)別的最新進(jìn)展已經(jīng)鑒定出一個(gè)胞質(zhì)DNA傳感器家族。已知的一些DNA傳感器包括DAI、LRRFIP1、AIM2、IFI16和負(fù)調(diào)控因子p202。
胞漿DNA傳感器檢測(cè)導(dǎo)致干擾素誘導(dǎo)和/或促炎細(xì)胞因子處理的外源性雙鏈DNA。
更多關(guān)于RIG-I樣受體的信息，見后面“信號(hào)通路-先天免疫系統(tǒng)篇”系列文章推送。

C型凝集素受體
CLRs，也稱為C型凝集素，包含一大類蛋白質(zhì)，它們充當(dāng)吞噬受體，結(jié)合各種病原體的碳水化合物部分。
CLRs在形成適應(yīng)性免疫反應(yīng)中的意義變得越來越明顯。這些受體的凝集素活性由保守的碳水化合物識(shí)別結(jié)構(gòu)域（CRDs）介導(dǎo)。這些受體參與真菌識(shí)別和天然免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)，以清除微生物和抗原呈遞到T淋巴細(xì)胞。CLR包括Dectin-1、Dectin-2、Mincle、DC-SIGN、DNGR-1和可溶性MBL。
更多關(guān)于C型凝集素受體的信息，見后面“信號(hào)通路-先天免疫系統(tǒng)篇”系列文章推送。

炎癥小體
炎癥小體是由一定數(shù)量的NLRs組裝而成的多蛋白caspase-1激活復(fù)合物。
Caspase-1通過自身蛋白溶解成熟被炎癥小體激活，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的加工和分泌。
已經(jīng)鑒定出四種炎癥小體，并按照它們所包含的NLR蛋白進(jìn)行定義：NLRP1/NALP1b炎癥小體，NLRC4/IPAF炎癥小體，NLRP3/NALP3炎癥小體，以及含有炎癥小體的AIM2。
炎癥小體通過對(duì)細(xì)菌成分，危險(xiǎn)信號(hào)和潛在危險(xiǎn)的細(xì)胞質(zhì)DNA的檢測(cè)和免疫應(yīng)答，在先天免疫中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
關(guān)于炎癥小體的更多信息，見后面“信號(hào)通路-先天免疫系統(tǒng)篇”系列文章推送。

自噬與先天免疫
自噬途徑的功能是清除細(xì)胞內(nèi)不需要的成分，如細(xì)胞內(nèi)病原體、受損的細(xì)胞器和長(zhǎng)壽、易聚集的蛋白質(zhì)，并回收細(xì)胞質(zhì)材料以維持細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)態(tài)。
自噬被證明與PRRs相互作用，如TLRs、NLRs和RLRs調(diào)節(jié)炎癥。最近的研究表明，自噬在先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)中起著重要作用。
關(guān)于自噬的更多信息，見后面“信號(hào)通路-先天免疫系統(tǒng)篇”系列文章推送。

后面會(huì)推出“信號(hào)通路-先天免疫系統(tǒng)篇”系列文章，對(duì)上面6種重要的受體途徑進(jìn)行詳細(xì)解析，敬請(qǐng)期待！

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