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集萃市場(chǎng)部新蟲 (初入文壇)
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eNOS，心血管的守護(hù)天使
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隨著人們生活水平的提高，“高血壓，高血脂，高血糖”三高人群越來越普遍，冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化、急性心肌梗死等心血管疾病現(xiàn)在已經(jīng)成為人類健康的“頭號(hào)”殺手，這促使我們?cè)絹碓阶⒅乇ｐB(yǎng)心血管的健康。其實(shí)在生物體中，一些蛋白正在默默的承擔(dān)著心血管保護(hù)者的角色，例如內(nèi)皮型NO合酶(Endothelial Nitric Oxide Synthases, eNOS)就是其中一個(gè)心血管的守護(hù)天使。 下面我們簡(jiǎn)單的介紹一下eNOS。NOS蛋白根據(jù)它們的合成位點(diǎn)、表達(dá)模式和Ca2+依賴性的不同分為三個(gè)亞型：神經(jīng)元NOS (nNOS)，誘導(dǎo)型 NOS (iNOS)，內(nèi)皮型NOS (eNOS)，其中eNOS是Ca2+依賴性NOS，主要在血管壁的調(diào)節(jié)中發(fā)揮功能[1]。 內(nèi)皮細(xì)胞中，在受到生化刺激（凝血酶，5-羥色胺，乙酰膽堿等）以及機(jī)械刺激（例如剪切應(yīng)力和循環(huán)應(yīng)變）后，細(xì)胞內(nèi)存儲(chǔ)中的Ca2+瞬間釋放，Ca2+與鈣調(diào)蛋白結(jié)合形成Ca2+-鈣調(diào)蛋白復(fù)合物進(jìn)而激活eNOS。eNOS能夠?qū)-精氨酸的末端胍基氮原子氧化生成NO，同時(shí)產(chǎn)生副產(chǎn)物L(fēng)-瓜氨酸，該反應(yīng)還需要煙酰胺腺嘌呤磷酸二核苷酸（NADPH）和分子氧作為底物，而且eNOS的這一酶促反應(yīng)還受到許多輔因子，例如黃素單核苷酸（Flavin Mononucleotide, FMN），黃素腺嘌呤二核苷酸(Flavin Adenine Dinucleotide，F(xiàn)AD）,四氫生物蝶呤(Etrahydrobiopterin, BH4)，血紅素等的調(diào)控[3]。 講到這里，您可能會(huì)好奇，eNOS到底是怎么保護(hù)心血管的呢？答案是—它的產(chǎn)物，神奇的NO。沒錯(cuò)，就是這個(gè)在大氣中是有害氣體，但是體內(nèi)小劑量的NO卻能夠保持血管張力，維持血管穩(wěn)態(tài)[4]。NO的半衰期很短，因此新生成的NO會(huì)被迅速擴(kuò)散到內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞膜上，在那里NO結(jié)合到血管平滑肌細(xì)胞的血紅素上，進(jìn)而激活鳥苷酸環(huán)化酶，使環(huán)磷酸鳥苷（Cyclic GuanosineMonophosphate，cGMP）濃度升高，而cGMP被蛋白激酶G（protein kinase G，PKG）活化后，可以作為血管平滑肌松弛這一過程的第二信使，使血管平滑肌細(xì)胞舒張，進(jìn)而維持血管的舒張狀態(tài)[5]（圖1）。此外，抑制NO的合成則會(huì)導(dǎo)致局部動(dòng)脈硬度的增加[6]。小鼠Nos3是人源eNOS的同源基因，將Nos3敲除之后，小鼠大血管內(nèi)皮依賴性舒張功能消失，血壓明顯升高，血管重塑受損，更易發(fā)生缺血性損傷、心肌梗死和動(dòng)脈粥樣硬化[7]，這些都進(jìn)一步說明內(nèi)皮細(xì)胞中的NOS能夠保護(hù)心血管的健康。 正是因?yàn)镹O作為氣體信號(hào)分子在維持血管擴(kuò)張過程中的出色能力，使它獲得1992年度Science雜志授予的“年度最佳分子獎(jiǎng)”，參與相關(guān)研究的三位科學(xué)家Robert F. Furchgott，Louis J. Ignarro，F(xiàn)erid Murad獲得1998年諾貝爾醫(yī)學(xué)和生物學(xué)獎(jiǎng)。 圖1 L-精氨酸/一氧化氮合酶（NOS）途徑 圖片引自：Bondonno C P , Croft K D , Hodgson J M . Dietary Nitrate, Nitric Oxide, and Cardiovascular Health. Critical Reviews in Food Science & Nutrition, 2016, 56(12):2036. 然而內(nèi)皮細(xì)胞中NO的含量需要處于一個(gè)平衡狀態(tài)，它的平衡被打破將導(dǎo)致糖尿病、高血壓、血管病變老化及動(dòng)脈粥樣硬化等心血管相關(guān)的疾病[8]，一些蛋白被發(fā)現(xiàn)參與調(diào)控eNOS。 eNOS是一種磷酸化蛋白質(zhì)，它能夠被一些磷酸激酶調(diào)控，質(zhì)譜法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其中最主要的磷酸化位點(diǎn)發(fā)生在絲氨酸殘基上，例如鼠類中第1176位（S1176）、人類中eNOS中的第1177位（S1177）及牛中第1179位（S1179），此外還發(fā)現(xiàn)了第81、657位酪氨酸（Y81、Y657），第114、615、633位絲氨酸（S114、S615、S633）和第495位蘇氨酸（T495）同樣可被磷酸化[9]。利用靶向替換方法，已經(jīng)證實(shí)S1176在小鼠中的功能：eNOS S1176A品系中（丙氨酸不能被磷酸化），小鼠內(nèi)皮依賴性舒張功能減弱，血管通透性降低，血壓升高，對(duì)胰島素不敏感，體重增加；而eNOS S1176D品系中，天冬氨酸由于自身帶有負(fù)電荷，相當(dāng)于該位點(diǎn)受到了持續(xù)的磷酸化，小鼠內(nèi)皮依賴性舒張功能增強(qiáng)，對(duì)胰島素敏感性增強(qiáng)，血管通透性增加[10]。其他一些磷酸化位點(diǎn)也已經(jīng)被解析出來，例如，SRC激酶調(diào)控的Y81，PKA和AMPK調(diào)控的S615，AKT調(diào)控的S633等位點(diǎn)是eNOS的磷酸化激活位點(diǎn)，而ROCK和PKC調(diào)控的T495則是磷酸化抑制位點(diǎn) 圖2 eNOS定向突變小鼠表型示意圖 圖片引自Garciaa V and Sessa W C. Endothelial Nitric Oxide Synthase (eNOS): Perspective and Recent Developments,2019 除了磷酸激酶之外，內(nèi)皮細(xì)胞窖蛋白-1(Caveolin-1,Cav-1)也能夠調(diào)控eNOS，不過，它作為eNOS的負(fù)調(diào)控開關(guān)存在。Cav-1是各種信號(hào)分子的支架蛋白和負(fù)性調(diào)節(jié)蛋白，它與eNOS結(jié)合之后能夠使eNOS失活，進(jìn)而降低內(nèi)皮細(xì)胞中NO的含量[11]，2001年Marek Drab在Science上發(fā)表使用Cav-1基因敲除的小鼠模型的研究，研究發(fā)現(xiàn)小鼠肺泡丟失肺缺損以及血管功能障礙等缺陷[12]。 當(dāng)然我們并不能完全依賴生物體中的自有蛋白來保護(hù)心血管，很多方法可以防治心血管疾病，例如合理膳食，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，保持心態(tài)平和等。另外，集萃藥康斑點(diǎn)鼠計(jì)劃中構(gòu)建的各類心血管通路相關(guān)基因敲除小鼠將會(huì)助力您更好的解析心血管相關(guān)通路，遠(yuǎn)離心血管疾病，擁抱健康。 本文章首發(fā)于集萃藥康公眾號(hào)，歡迎多多交流 |
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