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專業(yè): 藥物設(shè)計與藥物信息

[交流] 案例分析|以mTOR為靶點的抗EV71化合物的設(shè)計、合成及生物活性評價

原文作者：
Tianlong Hao, Yuexiang Li, Shiyong Fan, Wei Li, Shixu Wang, Song Li, Ruiyuan Cao,
Wu Zhong
作者單位：
軍事醫(yī)學(xué)研究院國家應(yīng)急防控藥物工程技術(shù)研究中心
參考文獻：
1. 以mTOR為靶點的抗EV71化合物的設(shè)計、合成及生物活性評價
Design, synthesis and pharmacological evaluation of a novel mTOR-targeted anti-EV71 agent. Hao T, Li Y, Fan S, Li W, Wang S, Li S, Cao R, Zhong W. Eur J Med Chem. Apr 24, 2019. IF=4.833
2. 以mTOR為靶點的抗EV71化合物的設(shè)計、合成及生物活性評價
郝天龍，軍事科學(xué)院博士學(xué)位論文
案例摘要：
目的：以哺乳動物雷帕霉素靶蛋白mTOR為作用靶點，開發(fā)全新廣譜且不耐藥的抗EV71藥物。方法：通過分析Torin2和mTOR蛋白之間的相互作用，共設(shè)計和合成了三大類新化合物。結(jié)果：經(jīng)過細胞水平，酶水平、分子水平的生物活性評價，優(yōu)選體外活性較好5個化合物開展小鼠的藥代動力學(xué)研究。結(jié)論：根據(jù)體外活性、體內(nèi)藥代動力學(xué)、在水中溶解度等指標(biāo)，最終有2個化合物可能是抗EV71治療的潛在候選化合物。
1. 研究背景
手足口�。℉and，F(xiàn)oot and Mouth Disease，HFMD）是一種嚴(yán)重威脅人類特別是兒童生命健康的傳染病。根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會報告，截至2015年，我國手足口病累計發(fā)病1176萬余例，其中死亡3361例，居丙類傳染病報告發(fā)病數(shù)榜首。
引發(fā)手足口病的主要病原體為腸道病毒71型（Enterovirus 71，EV71）, 它具有高度傳染性和變異性。目前臨床上尚無有效抑制EV71的抗病毒藥物，多數(shù)還處于研發(fā)階段，因此研發(fā)高效抗EV71的藥物日益迫切。
當(dāng)EV71病毒侵染宿主細胞后，會觸發(fā)細胞內(nèi)PI3K/Akt/mTOR信號通路，進而激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白mTOR，為病毒的RNA復(fù)制和蛋白質(zhì)合成提供物質(zhì)基礎(chǔ)。如有化合物能抑制宿主細胞mTOR蛋白，則可以阻止病毒RNA復(fù)制和蛋白質(zhì)合成，從而抑制病毒感染。
通過對現(xiàn)有mTOR抑制劑的調(diào)研，發(fā)現(xiàn)Torin2是一種活性較好的mTOR抑制劑（IC50=0.25nM）,本研究以Torin2作為先導(dǎo)化合物，對其進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，以期獲得活性和成藥性都良好的全新結(jié)構(gòu)mTOR抑制劑。
2. 結(jié)果與分析
2.1 化學(xué)合成
通過分析Torin2和mTOR蛋白之間的相互作用，作者共設(shè)計了三大類新化合物，經(jīng)過計算機虛擬篩選與合成可行性分析后，最終完成了98個新化合物的合成工作，且結(jié)構(gòu)全部經(jīng)MA，1HNMR進行確認(rèn)。

2.2 生物活性評價
該研究從細胞水平，酶水平、分子水平對所合成的化合物進行生物活性評價，分別評價了其對RD細胞系腸道病毒71型（EV71）H株的抑制活性、mTOR激酶抑制活性、mTORC1/ mTORC2抑制活性。
2.3 吸收與藥代動力學(xué)評價
2.3.1 預(yù)測吸收性質(zhì)
對活性較好的5個化合物進行了吸收性質(zhì)的預(yù)測，ADMET Predictor軟件的預(yù)測結(jié)果表明化合物11a, 11b, 11d, 11e, 11m的吸收風(fēng)險系數(shù)Absn_Risk均小于3（風(fēng)險閾值≤3，說明化合物的吸收較好）。

建議：
藥物設(shè)計與結(jié)構(gòu)優(yōu)化階段，可通過ADME/Tox預(yù)測軟件評估所設(shè)計化合物的吸收、代謝、分布、排泄及毒性，從而快速淘汰藥物代謝性質(zhì)不佳或有潛在毒性的化合物。我們通過ADMET Predictor軟件預(yù)測文中的16個的化合物11a-11o，預(yù)測結(jié)果中有5個化合物的綜合風(fēng)險系數(shù)ADMET_Risk大于7，分別是11i，11j，11m，11n，11o，且11m，11n，11o顯示有潛在的hERG心臟毒性，建議不合成11m，11n，11o，而在早期設(shè)計出更多ADMET性質(zhì)較佳的新化合物。
其中，整體風(fēng)險系數(shù)ADMET_Risk綜合吸收Risk，代謝Risk和毒性Risk的打分規(guī)則，對化合物進行全面的ADMET性質(zhì)打分和成藥性評估：對于大部分的藥物分子，ADMET_Risk 打分值小于或等于7。

表1：采用ADMET Predictor預(yù)測化合物的ADMET性質(zhì)
紅色表示預(yù)測結(jié)果超出訓(xùn)練集范圍，結(jié)果可信度不高
2.3.2 溶解度測試
因為大部分抗病毒藥物為難溶性藥物，即BCS II或IV類化合物，為后期的制劑研發(fā)帶來了挑戰(zhàn)，本研究還測試了體外活性較好的5個化合物在水中的溶解度，范圍在0.4-19μg /ml。

案例解讀人采用ADMET Predictor預(yù)測了這五個化合物和先導(dǎo)化合物Torin2在水中的溶解度，預(yù)測結(jié)果為Torin2=1μg/ml，5個化合物的水溶性范圍在0.4-12μg/ml，與試驗結(jié)果（0.4-19μg /ml）基本吻合。此外ADMET Predictor還可預(yù)測化合物在胃腸道液中的溶解度，分別是：空腹下的胃液S+FaSSGF, 空腹下的腸液S+FaSSIF，餐后狀態(tài)下的腸液S+FeSSIF。

2.3.3體內(nèi)藥代動力學(xué)研究
此外，體外活性較好的5個化合物還開展了小鼠的體內(nèi)藥代動力學(xué)研究。分別是HTL-6-45=11e, HTL-6-48=11a, HTL-7-01=11b, HTL-7-03=11d, HTL-7-17=11m。其中HTL-6-48(11a)，HTL-7-03(11d)和HTL-7-17(11m)的生物利用度均大于20%, 為有潛力的候選化合物。

3. 總結(jié)
本研究針對mTOR激酶，選擇Torin2作為先導(dǎo)化合物進行優(yōu)化設(shè)計，共設(shè)計和合成出喹啉類，五元環(huán)類和Torin2的抗EV71病毒化合物。對已合成的化合物進行體外抗病毒活性測試，結(jié)果顯示Torin2類衍生物具有較高的體外抑制活性，部分化合物與先導(dǎo)化合物Torin2體外活性相當(dāng)。通過分子機制研究，Torin2類衍生物屬于mTORC1/ mTORC2的雙重抑制劑。
接著，作者優(yōu)選了5個活性優(yōu)良的化合物開展了水溶性測試和動物的體內(nèi)PK試驗，并進行了初步的構(gòu)效關(guān)系分析，為基于mTOR靶標(biāo)的新型抗EV71抑制劑的研究提供了基礎(chǔ)和方向。

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附件 1 : 案例分析__以mTOR為靶點的抗EV71化合物的設(shè)計、合成及生物活性評價_v2.pdf

2020-03-25 19:58:26, 518.89 K

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