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細(xì)胞自噬的概念和基本過(guò)程
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瑞典卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院于北京時(shí)間10月3號(hào)17:30分，在首都斯德哥爾摩公布了2016年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)?wù)�。日本科學(xué)家大隅良典（Yoshinori Ohsumi）因「自噬作用」的研究獲2016諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。 什么是細(xì)胞自噬？細(xì)胞自噬的概念和基本過(guò)程是什么？下面讓我?guī)惶骄烤梗?br /> 細(xì)胞自噬的發(fā)現(xiàn) 比利時(shí)科學(xué)家Christian de Duve在上世紀(jì)50年代通過(guò)電鏡觀察到自噬體（autophagosome）結(jié)構(gòu)，并且在1963年溶酶體國(guó)際會(huì)議（CIBA Foundation Symposium onLysosomes）上首先提出了「自噬」這種說(shuō)法。因此ChristiandeDuve被公認(rèn)為自噬研究的鼻祖。Christian de Duve也因發(fā)現(xiàn)溶酶體，于1974年獲得諾貝爾獎(jiǎng)。 分類 目前根據(jù)發(fā)生過(guò)程分為三類：Macroautophagy，Microautophagy和Chaperone-mediated autophagy（CMA),通常說(shuō)的自噬泛指Macroautophagy，以下若無(wú)特殊說(shuō)明都指第一類。 概念和基本過(guò)程 自噬是細(xì)胞內(nèi)的一種「自食（Self-eating）」的現(xiàn)象，凋亡是「自殺（Self-killing）」的現(xiàn)象，二者共用相同的刺激因素和調(diào)節(jié)蛋白，但是誘發(fā)閾值和門檻不同，如何轉(zhuǎn)換和協(xié)調(diào)目前還不清楚。自噬是指膜（目前來(lái)源還有爭(zhēng)議，大部分表現(xiàn)為雙層膜，有時(shí)多層或單層,）包裹部分胞質(zhì)和細(xì)胞內(nèi)需降解的細(xì)胞器、蛋白質(zhì)等形成自噬體（autophagosome），并與內(nèi)涵體（endosome）形成所謂的自噬內(nèi)涵體（amphisomes），最后與溶酶體融合形成自噬溶酶體（autophagolysosome），降解其所包裹的內(nèi)容物，以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞器的更新。 細(xì)胞自噬概念和基本過(guò)程 基因 自噬基因（autophagy-relatedgene，ATG）的克隆始于酵母（yeast）。第一個(gè)酵母自噬基因（ATG）于1997年被日本科學(xué)家YoshinoriOhsumi小組克隆，命名為Atg1，文章發(fā)表在《Gene》上。第一個(gè)哺乳動(dòng)物自噬基因于1998年被美國(guó)科學(xué)家Beth Levine小組克隆，命名為Beclin1，發(fā)表在《J Virol》上，第一作者為Xiao Huan Liang。截止到2010年9月已經(jīng)克隆34個(gè)ATG基因。 功能 目前普遍認(rèn)為自噬是一種防御和應(yīng)激調(diào)控機(jī)制。細(xì)胞可以通過(guò)自噬和溶酶體，消除、降解和消化受損、變性、衰老和失去功能的細(xì)胞、細(xì)胞器和變性蛋白質(zhì)與核酸等生物大分子。為細(xì)胞的重建、再生和修復(fù)提供必須原料，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的再循環(huán)和再利用。它既是體內(nèi)的「垃圾處理廠」，也是「廢品回收站」；它既可以抵御病原體的入侵，又可保衛(wèi)細(xì)胞免受細(xì)胞內(nèi)毒物的損傷。因此一般說(shuō)來(lái)，凋亡是程序化細(xì)胞死亡，自噬是程序化細(xì)胞存活。但是過(guò)多或過(guò)少的自噬卻危害細(xì)胞。某些情況下，自噬可引起細(xì)胞死亡，因此早期一些文獻(xiàn)也稱自噬為Ⅱ型程序性細(xì)胞死亡，但現(xiàn)在已經(jīng)名不副實(shí)。 檢測(cè)方法 檢測(cè)金標(biāo)準(zhǔn)是通過(guò)電鏡看到膜狀結(jié)構(gòu)的自噬體以及其他相關(guān)亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)。文獻(xiàn)最常用的方法是蛋白印跡檢測(cè)自噬標(biāo)志物L(fēng)C3的轉(zhuǎn)換（LC3-II/LC3-I）以及熒光顯微鏡檢測(cè)LC3點(diǎn)狀聚集物的形成。由于LC3本身也最終經(jīng)溶酶體降解，因此需要結(jié)合一些溶酶體抑制劑使用聯(lián)合檢測(cè)。此外，2009年的一篇Nature文章證實(shí)了非LC3依賴性途徑的自噬。 研究熱點(diǎn) 目前最前沿的三個(gè)領(lǐng)域是：1）自噬體膜的來(lái)源問(wèn)題；2）細(xì)胞器自噬，特別是線粒體自噬（mitophagy），3）Beclin1復(fù)合物的形成和調(diào)控蛋白以及mTOR信號(hào)通路在自噬中的作用。 自噬體膜的來(lái)源問(wèn)題, 細(xì)胞器自噬, 特別是線粒體自噬, mitophagy, Beclin1復(fù)合物的形成和調(diào)控蛋白以及mTOR信號(hào)通路在自噬中的作用 疾病模型 自噬在機(jī)體的免疫、感染、炎癥、腫瘤、心血管病、神經(jīng)退行性病的發(fā)病中具有十分重要的作用。目前研究最熱的三類疾病是腫瘤、神經(jīng)退行性疾病和免疫性疾病。其中在腫瘤的作用爭(zhēng)論最大，是一把雙刃劍。主要表現(xiàn)自噬基因敲除的動(dòng)物自發(fā)腫瘤增多，相反自噬基因敲除后，增加了化療、放療、免疫治療的敏感性。 目前頂尖期刊曝光率比較高的文章主要來(lái)自下列5位科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的研究小組。 1）YoshinoriOhsumi博士。日本科學(xué)家，克隆了第一個(gè)酵母自噬基因Atg1以及LC3，主要成果在酵母模型下自噬研究； 2）Daniel J. Klionsky博士。美國(guó)科學(xué)家，主要成果在酵母模型的自噬研究。最早在《Science》上發(fā)表綜述介紹自噬，2005年創(chuàng)辦了第一本自噬雜志《Autophagy》（http://www.landesbioscience.com/journals/autophagy/），2007年舉辦了第一次自噬國(guó)際會(huì)議，為自噬的宣傳做了大量工作。 3）Noboru Mizushima博士。日本科學(xué)家，2001年主要報(bào)道了Atg5的功能，被認(rèn)為是哺乳動(dòng)物分子機(jī)制研究的第一環(huán)，以及參與克隆自噬標(biāo)志物L(fēng)C3，而且制備了一些ATG基因敲除老鼠以及LC3轉(zhuǎn)基因老鼠，有可能獲諾貝爾獎(jiǎng)； 4）Beth Levine博士。美國(guó)科學(xué)家，首先克隆了第一個(gè)哺乳動(dòng)物自噬基因Beclin 1； 5）Guido Kroemer博士。法國(guó)科學(xué)家，是細(xì)胞凋亡和死亡領(lǐng)域中引用率第一的科學(xué)家。在細(xì)胞凋亡研究中作出了卓越貢獻(xiàn)而且涉獵及其廣泛。目前也從事自噬研究，例如p53，Bcl2家族與細(xì)胞自噬。 6）Tamotsu Yoshimori博士。日本科學(xué)家，2000年克隆了目前廣泛使用的自噬標(biāo)志物L(fēng)C3文章的通訊作者，而且也參與了2010年ATG5機(jī)制研究，是通訊作者之一。在方法學(xué)上也有關(guān)鍵貢獻(xiàn)。目前主要研究ATG14和ATG16。有可能獲諾貝爾獎(jiǎng)。 值得注意的是，上述三位日本科學(xué)家合作緊密，克隆了目前大部分的 ATG 基因，經(jīng)常共享文章通訊作者。 7）Patrice Codogno博士。法國(guó)科學(xué)家，2000年首先證實(shí)了PI3K信號(hào)通路在自噬的作用，I型抗自噬，III型促自噬，是自噬信號(hào)通路的開(kāi)拓者。 8）Ana Maria Cuervo博士。美國(guó)科學(xué)家，是分子伴侶自噬的開(kāi)拓者。 9）David Rubinsztein博士。英國(guó)科學(xué)家，2004年首次報(bào)道了mTOR與自噬的關(guān)系，抑制mTOR促進(jìn)自噬。目前利用rapamycin誘導(dǎo)自噬成為經(jīng)典模型之一。2010年Nature的報(bào)道首次證實(shí)了自噬對(duì)mTOR的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。 總之上述這些人領(lǐng)銜人控制這個(gè)領(lǐng)域，形成了領(lǐng)域效應(yīng)；他們定義和修正自噬相關(guān)概念并且引領(lǐng)這個(gè)領(lǐng)域。經(jīng)常關(guān)注他們的綜述，你能及時(shí)了解細(xì)胞自噬整個(gè)領(lǐng)域的進(jìn)展。 |
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