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從LncRNA研究熱想到的
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如預料中一樣，作為ncrnas的主角，至今目前已經(jīng)在人類基因組中發(fā)現(xiàn)了多達五萬多種lncrnas基因，它們遍布于整個序列中，如從增強子區(qū)、基因區(qū)、內(nèi)含子區(qū)乃至反義鏈上，可以預計種類還會大幅度增加，總數(shù)可能高達一二十萬種，這最終必然打破原先的基因的狹窄概念，那兩萬多種蛋白質(zhì)為主的基因只是冰山浮在水面上的可見部分，因為它們在生命活動中的明顯作用而首先為人們所認識，但支撐它們運作背后的ncrnas基因是幾比一甚至十比一的關(guān)系。ncrnas在我十年前的著作《智力的征途》中早就被歸納為‘功能性rna’，我也預測了這些rna是生命內(nèi)復雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的主角，可惜因為我非行內(nèi)人士，沒人重視！鑒于高等動物中蛋白質(zhì)最終產(chǎn)物由于可變剪切的機制會達到其基因數(shù)目的至少三四倍，功能性rna的實際存在種類可能高達幾十萬種。 因此這個以蛋白質(zhì)和RNA構(gòu)成的調(diào)控和作用網(wǎng)絡(luò)的單元非常龐大，假設(shè)平均每個會存在十個‘作用邊’，那么存在數(shù)百萬種作用。支撐這些大分子上關(guān)鍵的信息交換的那些意義序列雖然高達幾百萬種，但它們是可以繼續(xù)拆分的，更多是由相對較少的‘基本意義序列’組合而來。這就印證了我關(guān)于兩類大分子都存在‘功能序列’與‘結(jié)構(gòu)序列’的分析，結(jié)構(gòu)讓該大分子成為一個獨一無二的事物，而功能讓該事物‘動’起來，表現(xiàn)了它獨特的狀態(tài)。 斑馬魚的一種lncrnas-cyrano，它在哺乳動物中被稱為lncrna oip5 as1，作用是抑制細胞增殖。它起到“海綿”功能，因為高水平表達的oip5-as1增加了hur-oip5-as1復合物，由此阻止了與靶mrna（包括編碼增殖蛋白的那些）的hur蛋白相互作用。而hur蛋白的作用正是與mrna結(jié)合增強細胞增殖。除了多了一個67個核苷酸序列的延伸外，這個4.5kb的lncrnas序列與人類和小鼠的序列沒有區(qū)別。令人驚奇的是，除了不太重要的保守序列外，小鼠和人類的同源lncrnas（位點對應部分）能夠在體外挽救斑馬魚cyrano失去的功能。 在哺乳動物和有脊椎動物lncrnas很少是保守的，其表達也不是經(jīng)常保守的。除了它們潛在的dna序列的保守性外，來自大鼠肝臟表達的證據(jù)，lncrnas的保守性只在60％的小鼠肝臟表達中發(fā)現(xiàn)。人類中超過80％的lncrnas是靈長類特異的，只有3％是四足類動物都具有的。 這正好印證了我們的看法，蛋白質(zhì)就像通用建筑材料，自然會表現(xiàn)更高級的出跨種群、跨物種保守性，但rnas除了很少種類的充當建筑材料（最明顯的例子就是trna）,其它均是為實現(xiàn)特定建筑設(shè)計而產(chǎn)生的特種結(jié)構(gòu)件，自然具有很高的特異性。這也充分說明其攜帶的堿基信息是一種極其復雜的符號信息，這種表達在從其結(jié)構(gòu)到功能的那些序列中。 研究發(fā)現(xiàn)，lncrnas在細胞分布的位置不同，其功能也不同。即其分子功能與其所在的亞細胞位置密切相關(guān)。比如，位于細胞核或染色體上的lncrnas常通過影響表觀遺傳修飾和轉(zhuǎn)錄過程來調(diào)控基因表達。細胞質(zhì)中的lncrnas則更可能參與翻譯調(diào)控或通過吸附mirna來發(fā)揮cerna功能。因此它們與蛋白質(zhì)一樣也有轉(zhuǎn)錄后的運輸與定位過程，這其中一樣涉及準確的信息交換。 lncrnas呈現(xiàn)出嚴格的組織或時序特異性，其功能可能與其特異性表達的組織直接或間接相關(guān)。 研究還發(fā)現(xiàn)，在一些組織中，一半的lncrnas轉(zhuǎn)錄自增強子而不是一般認為的啟動子，而正是這些增強子相關(guān)的lncrnas而不是啟動子相關(guān)的lncrnas與周圍基因的轉(zhuǎn)錄水平有關(guān)。 雖然大部分lncrna不具備蛋白編碼功能，但有些lncrna含有小的開放閱讀框（smorfs），甚至具備編碼短肽的能力。 基因組中高保守區(qū)域（ucr） 或高保守非編碼元件 （ucnes）。比較基因組學的研究發(fā)現(xiàn)：人類基因組中約5%的序列受到限制呈現(xiàn)保守，但編碼序列只占其中很小一部分，其中蛋白編碼基因只占1.5%，如果包括非轉(zhuǎn)錄區(qū)域在內(nèi)的話也只占2%，其余約3%-3.5%的是保守非編碼序列。這些保守非編碼元件具有重要功能，由其轉(zhuǎn)錄出來的lncrnas更具有重要功能。 從酵母到線蟲再到昆蟲直到脊椎動物，隨著基因組規(guī)模和生物復雜性的增加，研究發(fā)現(xiàn)有更多的保守序列位于已知蛋白編碼基因外顯子的外部區(qū)域，長度從數(shù)百堿基到幾千堿基不等。這些序列大多數(shù)估計被轉(zhuǎn)錄出來，構(gòu)成了ncrnas的主要來源。 至少一些長非編碼rna與蛋白質(zhì)基因之間存在一種復雜的變遷關(guān)系，一項研究發(fā)現(xiàn)43個人類特有的蛋白編碼基因，在猴、黑猩猩等靈長類物種中的對應區(qū)域并不編碼蛋白質(zhì)，其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物是以lncrna的形式存在。這些區(qū)域在序列上具有g(shù)c富集的特征。這也間接表明蛋白質(zhì)基因的序列的進化機制并非所謂的隨機突變，而可能是通過一套由ncrna為媒介發(fā)展的過程。我們可以把它類比為語言中造一個有意義的新句子的過程。 ncrnas的二、三維結(jié)構(gòu)分析是難點，我認為這主要是rna分子的柔性比較大，像trna這樣的小分子尚且要依靠不少稀有堿基加固結(jié)構(gòu)，甚至在實際中還要依靠氨酰合成酶幫助。究其原因，它與蛋白質(zhì)雖同為長鏈分子，但四種堿基的變化組合遠低于十九種氨基酸側(cè)鏈子（甘氨酸除外)的，而且決定rna與蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵序列性質(zhì)不同，前者是正反義序列的配對，而不像后者是依靠各種氨基酸側(cè)鏈之間的精細關(guān)系。 因此在實驗難以研究的情況下，更應該重視理論性研究，抓住這種我稱為“信息大分子”是本質(zhì)上由兩種核心序列、即結(jié)構(gòu)序列與功能序列構(gòu)成。早日弄清楚這些“基本意義單元”的序列構(gòu)成以及它們之間的組合規(guī)則。 發(fā)自小木蟲Android客戶端 |
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