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曹操小v新蟲 (初入文壇)
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晶習(xí)對藥物可壓性的的影響 已有1人參與
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1 背景介紹 在藥物開發(fā)過程中，大家都會重視晶型問題，一方面法規(guī)申報要求藥物開發(fā)必須完成藥物多晶型的研究，一方面藥物多晶型影響著藥物的工藝開發(fā)以及藥效。但大家卻常常會忽略晶習(xí)的影響。晶習(xí)是藥物一個重要的質(zhì)量屬性，它直接影響藥物的固態(tài)屬性（如流動性、堆密度等）以及下游加工(過濾、干燥、壓片等操作步驟)。因此，在本文中分享一個不同晶習(xí)對藥物的可壓性的影響案例：不同晶習(xí)為何會影響藥物的可壓性？ 圖片 2 結(jié)果 通過調(diào)節(jié)不同過飽和度成功制備得到針狀和片狀塞來昔布晶型III，再使用研缽對不同晶習(xí)樣品進(jìn)行研磨得到研磨后不同晶習(xí)的樣品。對研磨前后樣品晶型SEM、XRD、DSC、粒徑、振實密度、接觸角和可壓性分析。 圖片 注：CEL-A：粉碎前針狀，CEL-P：粉碎前狀片狀，MCEL-A：粉碎后針狀，MCEL-P：粉碎后片狀 2.1 固態(tài)表征 如圖3和表1所示，研磨前后的塞來昔布不同晶習(xí)樣品的XRD圖譜與計算模擬圖譜峰位基本一致，而峰強(qiáng)度有較大差異，峰強(qiáng)度差異主要來源于樣品的擇優(yōu)取向，此外，研磨前后樣品的熔點及熱焓值均一致。因此，研磨前后樣品的晶型一致，均為晶型IIII，研磨導(dǎo)致樣品轉(zhuǎn)晶。研磨前兩種晶習(xí)的粒徑、研磨后兩種晶習(xí)的粒徑以及研磨前后樣品的振實密度均為無明顯差異。
注：CEL-A：研磨前針狀，CEL-P：研磨前狀片狀，MCEL-A：研磨后針狀，MCEL-P：研磨后片狀 2.2 可壓性 可壓性是衡量顆粒性質(zhì)的重要指標(biāo)，其表示粉體材料在足夠的壓力條件下壓實形成片劑的能力，它反應(yīng)的是隨著孔隙率升高與材料的抗張強(qiáng)度降低之間的關(guān)系。如圖4所示：四種粉末的可壓性順序為：粉碎后片狀晶體>粉碎后針狀晶體≈ 粉碎前片狀晶體>粉碎前針狀晶體。不管是研磨前還是研磨后，片狀晶體均比針狀晶體表現(xiàn)出更好的可壓性。此外，將樣品進(jìn)行研磨或者粉碎都可提升兩種晶習(xí)樣品的可壓性。 圖片 注：CEL-A：粉碎前針狀，CEL-P：粉碎前狀片狀，MCEL-A：粉碎后針狀，MCEL-P：粉碎后片狀，Porosity：孔隙率，Tensile Strength：抗張強(qiáng)度。 2.3 表面自由能 通過接觸角數(shù)據(jù)可以計算得到樣品的表面自由能。如表2所示，粉碎后的片狀晶體與非極性溶劑有更小的接觸角，相互作用力更強(qiáng)，表明粉碎后的片狀晶體具有更高非極性表面自由能。而極性表面自由能則沒有明顯差異。 表2 接觸角和表面自由能結(jié)果統(tǒng)計表 3 分析與討論 從上述結(jié)果可知：不管是研磨后還是未研磨樣品，片狀晶體均比針狀晶體具有更好的可壓性，而對于同種晶習(xí)的樣品，研磨會導(dǎo)致粒徑減小，研磨后的樣品具有更大的表面積和更大的接觸點，因此，研磨后的樣品比未研磨樣品具有更好的可壓性。但讓人意外的是，研磨后的片狀晶習(xí)和研磨后的針狀晶習(xí)樣品雖然具有相同的形貌、粒徑、比表面積和振實密度，他們的可壓性卻有著明顯的差異，而造成這種差異主要是因為他們的分子環(huán)境不同。 當(dāng)顆粒由于粉碎或者研磨而遭受外力斷裂時，顆粒根據(jù)其形狀，將優(yōu)先以以下兩種主要方式破碎：①沿所有方向中最短的軸方向斷裂，②沿著低附著能的活性晶面斷裂。 圖片 如圖6所示：塞來昔布晶型III為兩個相鄰的分子之間通過電子給受基團(tuán)形成雙氫鍵結(jié)構(gòu)，而兩個相鄰的雙層鏈之間則沒有形成氫鍵，雙層鏈之間為低附著能的(0 2 0)晶面。因此，(0 2 0)晶面可能是塞來昔布晶體研磨時的斷裂面。 圖片 在上一篇文章中我們詳細(xì)介紹了片狀晶體和針狀晶體的晶面指數(shù)化數(shù)據(jù)，未研磨的片狀和針狀晶習(xí)樣品主要暴露面均為（0 0 1）和（0 1 0）晶面。而研磨或者粉碎可能會增加低附著能的活性晶面的暴露面積，因此，新增暴露晶面上的官能團(tuán)對晶體表面環(huán)境有著重要影響。(0 2 0)晶面暴露的是-CF3基團(tuán)和甲基苯基基團(tuán)（圖6），這兩個基團(tuán)都是相對疏水。而片狀晶體在研磨時最可能沿著(0 2 0)晶面斷裂，研磨后的片狀晶體（0 2 0）晶面的暴露面積會增加，因此造成研磨后片狀晶體的表面更疏水。 而對于針狀晶體，因為它的幾何形狀限制了它在研磨或者粉碎過程中通過(0 2 0)晶面斷裂，針狀晶體會優(yōu)先沿其最短軸斷裂。因此研磨后的針狀晶體（1 0 0）晶面的暴露面積會增加,（1 0 0）晶面暴露的官能團(tuán)主要為疏水的-CF3基團(tuán)和親水的吡唑環(huán)基團(tuán)（圖7），粉碎后的針狀晶體具有更好的親水性。這一解釋與研磨后針狀和片狀晶體的表面自由能數(shù)據(jù)（表2）相一致。如表2所示，研磨后的片狀晶體和針狀晶體的表面能極性組分相似，而非極性組分則有明顯的差異，與研磨后的針狀晶體相比，研磨后的片狀晶體顯示出更高的表面自由能量非極性成分，研磨后的片狀晶體更疏水。所以粉碎后片狀晶體和粉碎后針狀晶體的有著不同的可壓性主要是因為他們的表面分子環(huán)境不一樣導(dǎo)致的。 圖片 4 總結(jié) 終上所述：該研究詳細(xì)討論了塞來昔布兩種晶習(xí)研磨前后樣品的可壓性。不管是研磨前還是研磨后的樣品，片狀晶體比針狀晶體具有更好的可壓性。正如我們所預(yù)期的那樣，研磨后的粉末樣品的可壓性有了顯著提高。但讓人意外的是雖然研磨后兩種晶習(xí)樣品的粒徑、形狀和表面積相似，它們卻顯示出不同的可壓性。通過對研磨后樣品的表面自由能的評估，研磨后樣品的可壓性差異歸因于不同晶習(xí)樣品在研磨過程中其斷裂方式不一樣，其中片狀晶習(xí)樣品更容易沿著其解離面（0 2 0）斷裂，而針狀晶體更傾向于沿著其最短軸（1 0 0）晶面方向斷裂。而不同斷裂面上暴露的官能團(tuán)不一樣，所以會表現(xiàn)出不同的分子表面環(huán)境，從而影響樣品的可壓性。質(zhì)量源于設(shè)計，但在目前在全球化甚至在各公司內(nèi)部分工越來越細(xì)化的趨勢下，通常原料藥與制劑生產(chǎn)通常為兩個不同的實體，原料藥生產(chǎn)者只負(fù)責(zé)通過粒徑符合要求的產(chǎn)品（大多通過粉碎），但制劑生產(chǎn)者卻不清楚粒徑符合要求的產(chǎn)品是通過何種途徑得到的，而在出現(xiàn)問題后卻無法溯源。所以在項目開發(fā)過程中，應(yīng)去關(guān)注原料藥的質(zhì)量屬性（晶型、晶習(xí)、可壓性等等），依據(jù)原料藥的性質(zhì)去設(shè)計處方及工藝，才能避免走彎路，更順利完成項目的開發(fā)開發(fā)。 |
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