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雜質和參比
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[交流]
瑞舒伐他汀鈣前景合成工藝路線與瑞舒伐他汀鈣雜質研究 已有1人參與
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瑞舒伐他汀鈣片是目前最新的他汀類藥物，能夠有效降低血脂、逆轉動脈粥樣斑塊、降低動脈粥樣硬化炎性指標，并且能在高風險和低風險患者中減少心血管事件發(fā)生率和死亡率。與阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀是一種選擇性3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A抑制劑，具有肝選擇性高、親油性低等優(yōu)點，對血管內皮功能有提高作用，效果比阿托伐他汀更優(yōu)，其中，亞洲人種優(yōu)勢更加明顯。近年來行業(yè)發(fā)展迅速，逐漸成為第一大他汀類藥物。按照保守測算，如果降血脂藥市場未來5年保持10%的復合增長率，按2020年瑞舒伐他汀占他汀類用藥的市場份額為30%測算，則2020年瑞舒伐他汀的市場規(guī)模有望達到100億的市場規(guī)模，具有非常大的市場前景，吸引了制藥界的青睞。把相關合成工藝路線做到最佳化，更大幅度的降低API成本，使藥企產品更具有市場競爭力，已成為當前的首要任務。 瑞舒伐他汀鈣相關合成工藝路線有不少，但是，具有前景的工藝卻不多，下面列舉了兩類最具有市場前景的路線： 第一類：現階段仿制藥研究的重點路線，合成出來的原料藥成本大幅地降低，是目前市場上最具有潛力的工藝路線，大致的合成路線如下： 相關工藝路線說明： 1. A片段作為瑞舒伐他汀鈣的母核部分，有多種類型的膦鹽，不同公司所用膦鹽各不相同，所關注的相關雜質也各不相同； 2. B片段作為瑞舒伐他汀鈣的側鏈部分，目前一般都是以手性醛為原料（目前市場上已經商品化）。研究B片段起始物料時，所需關注的雜質主要有四個，結構如下： 3. A+B經Step 1反應（一般是在堿性條件下進行WHE反應）得到產物C，相關雜質有：三種E式異構體雜質，四種Z式異構體雜質，脫氟，氧化，環(huán)氧化以及光降解等雜質，結構如下： 在E式異構體雜質中，雜質II是本體的對映異構體雜質，雜質I,III是本體的非對映異構體雜質。在Z式異構體雜質中，雜質IIII是有必要研究的。還有脫氟雜質（VIII），烯烴環(huán)氧雜質（IX，基因毒性雜質）以及光降解雜質（X，XI）等。 4. 化合物C經step 2反應（一般是在酸性條件下進行脫丙酮叉反應）得到產物D，此步驟一般是在酸性條件下進行的，兩個手性碳原子可能會消旋化，也有可能羥基會脫水，羥基被氧化以及光降解雜質等，相關雜質結構如下： 在E式異構體雜質中，雜質II是本體的對映異構體雜質，雜質I,III是本體的非對映異構體雜質。雜質IIII是本體的Z式異構體雜質。還有脫水雜質（V），5-羥基被氧化的雜質（VI），脫氟雜質（VII），與丙酮加合雜質（VIII）以及光降解雜質（IX，X）等。 5. 化合物D經step 3反應（一般是在堿性條件下進行脫叔丁酯，然后鈉鹽轉鈣鹽的反應）得到產物E（瑞舒伐他汀鈣），相關的API和制劑（穩(wěn)定性考察實驗（酸，堿，氧化，高溫，濕度，光照等））雜質有： 第二類：也是現階段仿制藥研究的重點路線，合成出來的原料藥成本也是大幅地降低，是目前市場上較具有潛力的工藝路線，大致的合成路線如下： 相關工藝路線說明： 1. A片段作為瑞舒伐他汀鈣的母核部分，目前一般都是以醛為原料。研究A片段起始物料時，相關雜質主要有四個，結構如下： 這些雜質相對簡單。 B片段作為瑞舒伐他汀鈣的側鏈部分，目前一般都是以砜或膦為原料。有多種類型的砜或膦，不同公司所用的砜或膦各不相同，相關相關雜質也各不相同； 2. A+B經Step 1反應（一般是在堿性條件下進行WHE反應）得到產物C，相關雜質與路線一大致相同，后面的Step 2和Step 3也與路線一相同，在此不再重復。 展望：在眾多的他汀類降血脂藥中，今后瑞舒伐他汀鈣將會是銷售額最大的藥，阿托伐他汀鈣，匹伐他汀鈣以及氟伐他汀鈉也會有不錯的表現。這就需要我們把仿制藥的工藝路線做到最佳，這樣可以大幅度地降低API成本，使產品更具有市場競爭力，掙取更多的利潤，得到豐厚的回報。 B片段關注的雜質.png step3研究雜質.png step3研究雜質2.png 瑞舒伐他汀鈣step2研究雜質.png 瑞舒伐他汀鈣第一類合成路線.png 瑞舒伐他汀鈣重點研究雜質.png 雜質研究.png 重點研究雜質.png |
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2樓2020-09-25 12:12:22
雜質和參比 
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，瑞舒伐他汀和匹伐他汀兩個項目目前我們用新工藝路線上的雜質研究做得比較全 3樓2020-09-28 11:32:21
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