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原料藥中間體的經典項目—GCLE 已有2人參與
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gcle，化學名7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯，工業(yè)用來制備頭孢 克肟、頭孢丙烯等產品，現在世界年產量約2000 噸[1]。此產品無論技術和商戰(zhàn)都稱得上非 常精彩，本文對這兩方面做簡要介紹，詳細的合成方法和機理可參見文獻[2]。 gcle 為日本大�；瘜W開發(fā)，90 年代投產。我國從2003 年左右開始引進日本和韓國等工 藝開始生產，首先實現工業(yè)化的是菏澤睿鷹，到2007 年已經有6 家生產，并還有幾家公司 在建設和試生產[3]。 按照一般情況，一旦中國公司掌握了國外工藝，很快會多家企業(yè)投產 使得產能大過剩，經過激烈價格戰(zhàn)以后，最終產能集中到國內少數一家或幾家企業(yè)[4]。但 大冢化學在此情況下仍然在印度建廠, 2009 年開始向中國供貨。國內企業(yè)受此影響只剩石 藥信匯和寧波人健生產[5]。 然而，最后的決戰(zhàn)還沒有開始。隨后印度又有一家公司vrichow 加入，這家公司十幾年就在磺胺甲惡唑把中國公司打得慘敗，迫使得中國政府對其收高額的 反傾銷稅。virchow 和大塿為了占領市場擴大產能競相壓價[6]，結果中國的市場基本失陷， 石藥信匯再次轉手[7], 寧波人健則另尋捷徑提起反傾銷訴訟。 gcle 合成從青霉素工業(yè)鉀鹽起始，經過酯化、氧化得到第一步中間體青霉素亞砜酯 （geo）， 這兩步看似簡單，收率也很高，然而其它國外公司仿制的技術，成本卻和大冢有 明顯差距。 從青霉素轉化為頭孢，需要在保持青霉素四元內酰胺環(huán)不破壞的情況下，將五元環(huán)打開 改造。這是當時看起來似乎是不可能完成的任務，眾所周知青霉素對酸和堿都非常不穩(wěn)定。 1963 年，禮來公司的morin 和jackson 發(fā)現青霉素亞砜酯在甲苯中醋酐存在下回流可以轉 化為頭孢，這是第一次青霉素和頭孢化學上實現關聯(lián)。最初他們期待亞砜發(fā)生pummer 反應， 但是發(fā)現原料完全沒有變化。擴環(huán)的反應機理他們推測通過2,3-σ重排生成次磺酸中間體1， 這后來被實驗證實。 第二個中間體含有硫代磺酸酯基團(thiosulfonate)。這個基團首先首先由dhr barton 引入青霉素擴環(huán)反應中。他們使用苯亞磺酸在堿存在下直接和3 反應，但是發(fā)生了雙鍵異構 化(migration to conjugation)。隨后woodward 研究所用苯亞磺酸酮和4 反應，避免了雙 鍵異構化。大冢化學做了深入研究，報道了幾種更好的辦法。其中一個很巧妙辦法直接用苯 亞磺酸和3 反應得到4,。他們發(fā)現，此反應是一個平衡，在通常條件下，平衡主要偏向左 邊。 但在某種條件下，可以平衡完全移向右邊。此方法很可能是大冢和生產采取的方法。 下一步氯氣氯化也是很有意思的反應，初看似乎是自由基機理，實際反應是通過一個 ene 類型的反應的進行，氯氣作為enophile 組分。如果使用常見的自由基試劑如nbs 進行 烯丙位修飾, 雙鍵異構化會嚴重干擾反應。最后一步關環(huán)，在堿作用下形成離域碳負離子進 攻硫，離去基團為苯亞磺酸離子。 我國企業(yè)的生產路線，主要原料和輔料應該基本和大冢一樣，所差距的只是細節(jié)，正如 其他產品國內各個企業(yè)之間的差距一樣。一方面，有可能是某一步中間體的技術引進不到位 收率不夠。另一方面，即使收率完全一樣，原材料成本也可能有明顯區(qū)別。另外值得注意是 的, 生產gcle 的主要原料，對甲氧基苯甲醇（大茴香醇），國內也長期依賴進口。 注釋和參考：原文或鏈接在附件 [1] 中國醫(yī)藥報2017年5月：進口中間體擾動我國原料藥產業(yè)格局 [2] chapter 2 β-lactams. in selected syntheses in industry. to be released [3] 醫(yī)藥化工 2007 gcle尚有較大發(fā)展空間 [4] 原料藥中間體的市場戰(zhàn)爭 [5] 商務部公告2018年第90號 關于對原產于印度的進口7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯進行反傾銷立案調查的公告2018-11-26 [6] 印度大冢向日本大冢的銷售價格約為58$/kg, 高于向大冢和vir向中國出口的42$/kg。virchow的工藝水平可能不會比大冢差。 [7] 健康網: 石藥集團1.2億元出售石藥信匯gcle產銷90%股權 |
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2020-07-25 22:10:20, 172.79 K
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