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高變異藥物生物等效性試驗(yàn)及量化評(píng)價(jià) 高變異藥物生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物制劑生物等效性評(píng)價(jià)，通常采用平均生物等效性（Average bioequivalence, ABE）方法，等效標(biāo)準(zhǔn)為受試制劑與參比制劑的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（AUC和Cmax）幾何均值比的90%置信區(qū)間落在80.00%~125.00%范圍內(nèi)。 某些藥物由于生物利用度過低、酸不穩(wěn)定、吸收前的廣泛代謝等原因，導(dǎo)致一個(gè)或多個(gè)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)（Within-subject coefficient of variation, CVW%）大于或等于30%，稱為高變異藥物（Highly variable drug, HVD）。在其他因素不變的情況下，隨著個(gè)體內(nèi)變異增加，生物等效性研究所需受試者數(shù)量也會(huì)相應(yīng)增加。對(duì)于高變異藥物，采用常規(guī)樣本量和等效性判定標(biāo)準(zhǔn)，有時(shí)即使參比制劑與自身相比較，也可能出現(xiàn)不能證明其生物等效的情況。 對(duì)于安全性較好、治療窗較寬的高變異藥物，在充分科學(xué)論證的基礎(chǔ)上和保證公眾用藥安全、有效的前提下，通過部分重復(fù)或完全重復(fù)交叉設(shè)計(jì)，根據(jù)參比制劑的個(gè)體內(nèi)變異，采用參比制劑標(biāo)度的平均生物等效性（Reference-scaled average bioequivalence, RSABE）方法，將等效性判定標(biāo)準(zhǔn)在80.00%~125.00%的基礎(chǔ)上適當(dāng)放寬，可減少不必要的人群暴露，達(dá)到科學(xué)評(píng)價(jià)不同制劑是否生物等效的目的。 當(dāng)采用RSABE方法進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)首先根據(jù)藥物體內(nèi)過程特點(diǎn)等因素，分析造成藥物制劑高變異特征的可能原因，結(jié)合預(yù)試驗(yàn)或文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果，充分論證和評(píng)估采用該方法進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)的適用性。采用部分重復(fù)或完全重復(fù)交叉設(shè)計(jì)，在符合《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）相關(guān)要求的條件下，正式試驗(yàn)獲得的參比制劑藥動(dòng)學(xué)參數(shù)個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)大于或等于30%時(shí)，方可適用RSABE方法進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)。 本指導(dǎo)原則旨在為開展以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為主要終點(diǎn)指標(biāo)的高變異化學(xué)藥物生物等效性研究時(shí)，如何進(jìn)行研究設(shè)計(jì)、樣本量估算、統(tǒng)計(jì)分析、結(jié)果報(bào)告等方面提供技術(shù)指導(dǎo)二、研究總體設(shè)計(jì) 研究總體設(shè)計(jì)的目標(biāo)為采用科學(xué)的方法最大程度地降低生物等效性評(píng)價(jià)的偏倚。 （一）試驗(yàn)設(shè)計(jì) 應(yīng)根據(jù)藥物特點(diǎn)，綜合考慮擬定的統(tǒng)計(jì)分析方法、受試者可獲得性、殘留效應(yīng)等因素，選擇非重復(fù)交叉設(shè)計(jì)、重復(fù)交叉設(shè)計(jì)或平行組設(shè)計(jì)。 1.交叉設(shè)計(jì) （1）非重復(fù)交叉設(shè)計(jì) 非重復(fù)交叉設(shè)計(jì)是生物等效性研究常采用的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)，即兩制劑、兩周期、兩序列、交叉設(shè)計(jì)。對(duì)于高變異藥物，由于個(gè)體內(nèi)變異較大，采用此種設(shè)計(jì)進(jìn)行生物等效性研究時(shí)，需要適當(dāng)增加樣本量，以滿足試驗(yàn)的檢驗(yàn)效能。 （2）重復(fù)交叉設(shè)計(jì) 重復(fù)交叉設(shè)計(jì)可分為三周期部分重復(fù)（僅重復(fù)使用參比制劑）和四周期完全重復(fù)（重復(fù)使用參比制劑和受試制劑）交叉設(shè)計(jì)。重復(fù)交叉設(shè)計(jì)可保證同一受試者至少服用參比制劑兩次，獲得確切的參比制劑個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)，以決定是否采用RSABE方法進(jìn)行生物等效性分析。常采用的重復(fù)交叉設(shè)計(jì)見表1和表2。 生物等效性試驗(yàn)是新藥研發(fā)過程中評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量和橋接安全性、有效性數(shù)據(jù)的重要手段。在生物等效性試驗(yàn)中，一般通過比較受試制劑和參比制劑的相對(duì)生物利用度，根據(jù)選定的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和預(yù)設(shè)的接受限，對(duì)兩者的生物等效性做出判定。血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(area under the curve, AUC)反映暴露的程度，峰濃度(Cmax)和達(dá)峰時(shí)間（Tmax）是受到吸收速度影響的參數(shù)。如果含有相同活性物質(zhì)的兩種藥品藥劑學(xué)等效或藥劑學(xué)可替代，并且它們?cè)谙嗤杽┝肯陆o藥后，生物利用度(吸收速度和程度）落在預(yù)定的接受限度內(nèi)，則被認(rèn)為生物等效。設(shè)置這些限度以保證不同制劑中藥物的體內(nèi)行為相當(dāng)，即兩種制劑有相似的安全性和有效性。 《中華人民共和國藥典》2015年版第4部《藥物制劑生物利用度和生物等效性指導(dǎo)原則》指出：對(duì)于高變異性藥物，如果認(rèn)為Cmax差異較大但對(duì)于臨床的影響不大，基于臨床的充分理由，則可放寬接受范圍，Cmax的可以接受的最寬范圍為69.84%~143.19%。2015年CFDA頒布的《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》指出：對(duì)于高變異藥物，可根據(jù)參比制劑的個(gè)體內(nèi)變異，將等效性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)作適當(dāng)比例的調(diào)整。國內(nèi)對(duì)于高變異藥物生物等效性評(píng)價(jià)尚無專項(xiàng)的指導(dǎo)原則 , 黃欽等指出高變異藥物的生物等效性試驗(yàn)是一個(gè)比較復(fù)雜的問題，同時(shí)也是一個(gè)引人關(guān)注的現(xiàn)實(shí)課題。本文參考國內(nèi)外法規(guī)、指導(dǎo)原則及文獻(xiàn)，旨在對(duì)高變異藥物生物等效性試驗(yàn)及量化評(píng)價(jià)進(jìn)行系統(tǒng)闡述。 1.高變異藥物生物等效性問題的復(fù)雜性 1.1高變異藥物的定義 高變異藥物(highly variable drug)是指有一個(gè)或多個(gè)生物等效性評(píng)價(jià)指標(biāo)的個(gè)體內(nèi)變異性(within-subject coefficient of variation，CV)≥30%的藥物制劑。FDA統(tǒng)計(jì)的2003年到2005年之間212項(xiàng)生物等效性試驗(yàn)中有33項(xiàng)高變異性藥物。如果采用常規(guī)例數(shù)的受試者評(píng)價(jià)會(huì)造成把握度太小，II類錯(cuò)誤的可能性大，容易把等效制劑判為不等效。不采用大量受試者很難去評(píng)價(jià)高變異藥物的生物等效性，但入組較多的受試者首先會(huì)帶來倫理學(xué)的問題，健康受試者無法從試驗(yàn)中受益，其次增加了試驗(yàn)成本和試驗(yàn)運(yùn)行管理的難度(因試驗(yàn)條件的限制不能同時(shí)入組全部受試者，臨床操作可行性降低)。 圖1顯示了兩種藥物的生物等效性結(jié)果，藥物A是正常變異，藥物B的個(gè)體內(nèi)變異較大，圖中 X軸上80%~125%代表著生物等效限，這兩個(gè)生物等效性研究中，參比與受試制劑藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（Cmax、AUC）的幾何均數(shù)比（GMR）均接近于1，對(duì)于藥物A， GMR的90%置信區(qū)間在生物等效限范圍內(nèi)，等效性成立。而藥品B，其GMR的 90%的置信區(qū)間不符合生物等效限，等效性不成立。雖然藥物B的 GMR接近于1，說明試驗(yàn)制劑可能是一個(gè)基于良好設(shè)計(jì)，在體內(nèi)與參比制劑行為一致的產(chǎn)品，但必須增加受試者例數(shù)才能使藥品B符合生物等效限。 1.2 造成高變異的相關(guān)因素 大部分高變異藥物為生物藥劑學(xué)分類中的2類或4類，這類藥物具有溶解度低、首過效應(yīng)大、生物利用度低、酸不穩(wěn)定性高、親脂性高等特性。除了藥物本身的因素，制劑因素和飲食時(shí)間也可影響藥物的變異性，這些藥物的血藥濃度非常的低，在這種情況下，準(zhǔn)確地描述藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)難度較大。常見的高變異藥物包括抗抑郁藥阿弋美拉汀、激素類藥物黃體酮、鈣通道阻滯劑維拉帕米等。 高變異仿制藥物的申請(qǐng)可能會(huì)因一次失敗的生物等效性試驗(yàn)不予批準(zhǔn)，需要重復(fù)多次體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)直至達(dá)到要求。這不僅僅會(huì)帶來倫理問題，而且會(huì)增加藥物研發(fā)的成本，最終將會(huì)加重病人的用藥成本。如果采用常規(guī)例數(shù)的受試者評(píng)價(jià)會(huì)造成把握度太小，II類錯(cuò)誤的可能性大，采用常規(guī)的雙交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)和80%~125%的生物等效限，兩周期均服用參比制劑，都有可能得到不等效性結(jié)論，這種情況已經(jīng)在氯丙嗪和維拉帕米的生物等效性試驗(yàn)中被證實(shí)。由此可見，普通的法規(guī)已不適用于高變異藥物生物等效性試驗(yàn)。 2.國際上關(guān)于高變異藥物采納的法規(guī) 關(guān)于高變異藥物生物等效性方法的探討在國內(nèi)國際會(huì)議中討論了很多年。2004年，F(xiàn)DA考慮是否對(duì)于高變異藥物采納一種固定的方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。同年4月，F(xiàn)DA仿制藥部門（FDA’s office of generic drugs ,OGD)成立了關(guān)于高變異藥物生物等效最優(yōu)方案研究的臨床藥學(xué)咨詢委員會(huì)。隨后收集了關(guān)于高變異藥物解決方法的各種提議，包括采用重復(fù)交叉設(shè)計(jì)、多劑量穩(wěn)態(tài)評(píng)價(jià)、成組序貫研究等。最后經(jīng)過篩選考慮采納用重復(fù)參比制劑法計(jì)算個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)變異性，等效限80%~125%擴(kuò)大到70%~143%。FDA的仿制藥物部門隨后做了仿真研究來驗(yàn)證方案是否可行，并成立了一個(gè)工作小組去研究參比制劑校正的平均生物等效性方法。基于仿真研究的結(jié)果，在2006年4月工作小組提出了參比制劑校正的平均生物等效性試驗(yàn)方案。FDA的仿制藥部門經(jīng)多方面考慮最終決定對(duì)高變異藥物采用參比制劑校正的平均生物等效性試驗(yàn)方案。并于2010年發(fā)布了第1個(gè)屬于高變異藥品(黃體酮膠囊)的生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則(草案)。在FDA提出方案之后，EMA于2010年也出臺(tái)了相應(yīng)的高變異藥物生物等效性試驗(yàn)的法規(guī)。均利用參比制劑的個(gè)體內(nèi)變異對(duì)參數(shù)生物等效限作比例化調(diào)整，均要求對(duì)參比制劑是重復(fù)設(shè)計(jì)。下面我們具體介紹兩個(gè)權(quán)威指南中生物等效限界值調(diào)整的公式以及相應(yīng)樣本含量的估算方法。 |
2樓2024-01-10 13:35:48
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3樓2024-06-27 10:14:52
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5樓2024-07-15 09:21:54
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