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triene銅蟲 (小有名氣)
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原料藥中間體的經(jīng)典項(xiàng)目—GCLE 已有2人參與
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gcle，化學(xué)名7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-頭孢烷酸對(duì)甲氧基芐酯，工業(yè)用來(lái)制備頭孢 克肟、頭孢丙烯等產(chǎn)品，現(xiàn)在世界年產(chǎn)量約2000 噸[1]。此產(chǎn)品無(wú)論技術(shù)和商戰(zhàn)都稱得上非 常精彩，本文對(duì)這兩方面做簡(jiǎn)要介紹，詳細(xì)的合成方法和機(jī)理可參見文獻(xiàn)[2]。 gcle 為日本大冢化學(xué)開發(fā)，90 年代投產(chǎn)。我國(guó)從2003 年左右開始引進(jìn)日本和韓國(guó)等工 藝開始生產(chǎn)，首先實(shí)現(xiàn)工業(yè)化的是菏澤睿鷹，到2007 年已經(jīng)有6 家生產(chǎn)，并還有幾家公司 在建設(shè)和試生產(chǎn)[3]。 按照一般情況，一旦中國(guó)公司掌握了國(guó)外工藝，很快會(huì)多家企業(yè)投產(chǎn) 使得產(chǎn)能大過剩，經(jīng)過激烈價(jià)格戰(zhàn)以后，最終產(chǎn)能集中到國(guó)內(nèi)少數(shù)一家或幾家企業(yè)[4]。但 大冢化學(xué)在此情況下仍然在印度建廠, 2009 年開始向中國(guó)供貨。國(guó)內(nèi)企業(yè)受此影響只剩石 藥信匯和寧波人健生產(chǎn)[5]。 然而，最后的決戰(zhàn)還沒有開始。隨后印度又有一家公司vrichow 加入，這家公司十幾年就在磺胺甲惡唑把中國(guó)公司打得慘敗，迫使得中國(guó)政府對(duì)其收高額的 反傾銷稅。virchow 和大塿為了占領(lǐng)市場(chǎng)擴(kuò)大產(chǎn)能競(jìng)相壓價(jià)[6]，結(jié)果中國(guó)的市場(chǎng)基本失陷， 石藥信匯再次轉(zhuǎn)手[7], 寧波人健則另尋捷徑提起反傾銷訴訟。 gcle 合成從青霉素工業(yè)鉀鹽起始，經(jīng)過酯化、氧化得到第一步中間體青霉素亞砜酯 （geo）， 這兩步看似簡(jiǎn)單，收率也很高，然而其它國(guó)外公司仿制的技術(shù)，成本卻和大冢有 明顯差距。 從青霉素轉(zhuǎn)化為頭孢，需要在保持青霉素四元內(nèi)酰胺環(huán)不破壞的情況下，將五元環(huán)打開 改造。這是當(dāng)時(shí)看起來(lái)似乎是不可能完成的任務(wù)，眾所周知青霉素對(duì)酸和堿都非常不穩(wěn)定。 1963 年，禮來(lái)公司的morin 和jackson 發(fā)現(xiàn)青霉素亞砜酯在甲苯中醋酐存在下回流可以轉(zhuǎn) 化為頭孢，這是第一次青霉素和頭孢化學(xué)上實(shí)現(xiàn)關(guān)聯(lián)。最初他們期待亞砜發(fā)生pummer 反應(yīng)， 但是發(fā)現(xiàn)原料完全沒有變化。擴(kuò)環(huán)的反應(yīng)機(jī)理他們推測(cè)通過2,3-σ重排生成次磺酸中間體1， 這后來(lái)被實(shí)驗(yàn)證實(shí)。 第二個(gè)中間體含有硫代磺酸酯基團(tuán)(thiosulfonate)。這個(gè)基團(tuán)首先首先由dhr barton 引入青霉素?cái)U(kuò)環(huán)反應(yīng)中。他們使用苯亞磺酸在堿存在下直接和3 反應(yīng)，但是發(fā)生了雙鍵異構(gòu) 化(migration to conjugation)。隨后woodward 研究所用苯亞磺酸酮和4 反應(yīng)，避免了雙 鍵異構(gòu)化。大�；瘜W(xué)做了深入研究，報(bào)道了幾種更好的辦法。其中一個(gè)很巧妙辦法直接用苯 亞磺酸和3 反應(yīng)得到4,。他們發(fā)現(xiàn)，此反應(yīng)是一個(gè)平衡，在通常條件下，平衡主要偏向左 邊。 但在某種條件下，可以平衡完全移向右邊。此方法很可能是大冢和生產(chǎn)采取的方法。 下一步氯氣氯化也是很有意思的反應(yīng)，初看似乎是自由基機(jī)理，實(shí)際反應(yīng)是通過一個(gè) ene 類型的反應(yīng)的進(jìn)行，氯氣作為enophile 組分。如果使用常見的自由基試劑如nbs 進(jìn)行 烯丙位修飾, 雙鍵異構(gòu)化會(huì)嚴(yán)重干擾反應(yīng)。最后一步關(guān)環(huán)，在堿作用下形成離域碳負(fù)離子進(jìn) 攻硫，離去基團(tuán)為苯亞磺酸離子。 我國(guó)企業(yè)的生產(chǎn)路線，主要原料和輔料應(yīng)該基本和大冢一樣，所差距的只是細(xì)節(jié)，正如 其他產(chǎn)品國(guó)內(nèi)各個(gè)企業(yè)之間的差距一樣。一方面，有可能是某一步中間體的技術(shù)引進(jìn)不到位 收率不夠。另一方面，即使收率完全一樣，原材料成本也可能有明顯區(qū)別。另外值得注意是 的, 生產(chǎn)gcle 的主要原料，對(duì)甲氧基苯甲醇（大茴香醇），國(guó)內(nèi)也長(zhǎng)期依賴進(jìn)口。 注釋和參考：原文或鏈接在附件 [1] 中國(guó)醫(yī)藥報(bào)2017年5月：進(jìn)口中間體擾動(dòng)我國(guó)原料藥產(chǎn)業(yè)格局 [2] chapter 2 β-lactams. in selected syntheses in industry. to be released [3] 醫(yī)藥化工 2007 gcle尚有較大發(fā)展空間 [4] 原料藥中間體的市場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng) [5] 商務(wù)部公告2018年第90號(hào) 關(guān)于對(duì)原產(chǎn)于印度的進(jìn)口7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-頭孢烷酸對(duì)甲氧基芐酯進(jìn)行反傾銷立案調(diào)查的公告2018-11-26 [6] 印度大冢向日本大冢的銷售價(jià)格約為58$/kg, 高于向大冢和vir向中國(guó)出口的42$/kg。virchow的工藝水平可能不會(huì)比大冢差。 [7] 健康網(wǎng): 石藥集團(tuán)1.2億元出售石藥信匯gcle產(chǎn)銷90%股權(quán) |
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2020-07-25 22:10:20, 172.79 K
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